2024年，CNS（中樞神經(jīng)系統）領(lǐng)域里程碑事件頻發(fā)。

       阿茲海默癥（AD）領(lǐng)域，侖卡奈單抗今年五月獲得FDA投票表決通過(guò)，正式進(jìn)入阿茲海默治療的廣大市場(chǎng)。帕金森領(lǐng)域，AAV療法正在嶄露頭角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管線(xiàn)AAV-GAD的II期臨床最新數據，贏(yíng)得了投資者更加樂(lè )觀(guān)的預期。

       雖然目前國外和國內在CNS的管線(xiàn)進(jìn)度看起來(lái)似乎有一定的差距，但并非沒(méi)有藥企在追趕。在腫瘤之外的領(lǐng)域，國內和國際之間技術(shù)差異的一步步縮小是大趨勢所在，CNS領(lǐng)域也不會(huì )例外。

       向阿茲海默宣戰

       AD的發(fā)病機制是學(xué)界爭論經(jīng)年的熱點(diǎn)，難點(diǎn)，這個(gè)點(diǎn)涉及到關(guān)于A(yíng)D最關(guān)鍵的問(wèn)題：究竟要改變患者大腦中什么指標，使其恢復正常，才能更加高效地改善患者的癥狀，甚至是根治患者的AD。

       （圖片來(lái)源：藥智網(wǎng)）

       如圖所示，上一個(gè)時(shí)代最主流的藥物研發(fā)方向是膽堿酯酶抑制劑，而其基于的AD發(fā)病機制的猜測是膽堿能假說(shuō)。乙酰膽堿是第一個(gè)被公認的神經(jīng)遞質(zhì)，在全身尤其是中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)傳導中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，對AD患者及認知障礙患者尸檢發(fā)現大量從基底前腦投射到皮層的膽堿能神經(jīng)突觸丟失，乙酰膽堿等相關(guān)指標異常，并且與AD的嚴重程度相關(guān)，由此發(fā)展出了膽堿能假說(shuō)——AD是由于基底前腦對內嗅皮層和海馬的膽堿能神經(jīng)支配過(guò)度丟失所導致的。

       從這個(gè)角度如果要成藥，那么可以通過(guò)增加乙酰膽堿的存量——即減少乙酰膽堿的分解，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶方式，就可以起到抑制AD發(fā)展的效果。

       要檢驗AD這個(gè)適應癥的市場(chǎng)份額，可以從回顧上一代藥物的銷(xiāo)售額來(lái)窺探一二。乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表藥物多奈哌齊由日本衛材株式會(huì )社研發(fā)，1996年特批上市。其專(zhuān)利于2010年10月到期，專(zhuān)利到期這一年的總銷(xiāo)售額達到了33.16億美元?？梢詡让嬗∽C該市場(chǎng)的潛力。

       而進(jìn)入本世紀，β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)逐漸引領(lǐng)了AD機制發(fā)現的潮流。前者認為是Aβ在大腦皮質(zhì)中的沉積導致了大腦功能的退變，后者認為是Tau異常磷酸化脫落形成了神經(jīng)節沉積。兩種方式發(fā)展出了兩種對應的單抗去清除對應的物質(zhì)。而目前，Aβ方面已經(jīng)快一步開(kāi)花結果。

       衛材的侖卡奈單抗（Lecanemab）有著(zhù)改寫(xiě)AD治療格局的趨勢。其三期臨床——Clearity AD的結果于2022年發(fā)表于《新英格醫學(xué)雜志》。本次試驗人數規模巨大，入組有1795名患者，1：1接受單抗和安慰劑治療，主要臨床終點(diǎn)為臨床癡呆評分總和量表。最終臨床結果上，接受治療18個(gè)月后，評估認知和功能能力的評分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。

（圖片來(lái)源：《新英格蘭醫學(xué)雜志》）

       安全性上，主要關(guān)注的則是ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常）的發(fā)病率，包括水腫方面和出血方面。而在最終結果上，其中ARIA (ARIA-E和/或ARIA-H)在侖卡奈單抗中的總發(fā)病率為21.3%，安慰劑組為9.3%。處于可接受的范圍內?；颊咚劳龇矫?，侖卡奈單抗組出現了6例死亡，安慰劑組出現了7例死亡。調查人員認為單抗組死亡與所用藥物并無(wú)關(guān)系。

       有效的臨床結果和可接受的安全性使得該藥于2023年7月得到FDA完全批準。

       禮來(lái)的多奈單抗（donanemab）則選擇了另一條路。這在文章《藥王踩了一腳剎車(chē)》中有過(guò)比較詳細的機制差異敘述：侖卡奈單抗主要作用的是Aβ的較小原纖維，而多奈單抗則主攻大腦中已有的Aβ斑塊，這導致多奈單抗直接對大斑塊打擊，容易波及正常組織。

       不過(guò)好在如今來(lái)看，大石頭已經(jīng)落地。三期臨床主要終點(diǎn)上，綜合阿爾茨海默病評定量表（IADRS）來(lái)看，多奈單抗組參與者的IADRS評分下降延緩了35%。在后來(lái)FDA的投票階段，已11：0的投票結果得到了全力支持，這也使得多奈單抗在今年7月由FDA正式獲批。

       兩種單抗正式獲批時(shí)間相差正好在一年左右，未來(lái)兩種單抗還要經(jīng)歷長(cháng)期的競爭。但對阿茲海默患者來(lái)說(shuō)，總歸是受益的。

       新療法撕開(kāi)帕金森一道口

       AAV療法正在撕開(kāi)帕金森一道口，全新療法非常有特點(diǎn)，與傳統的多巴胺類(lèi)藥物正在形成鮮明代差。上周，MeiraGTx宣布其管線(xiàn)AAV-GAD的二期臨床頂線(xiàn)數據，股價(jià)迎來(lái)了大漲。

       目前，帕金森病的一線(xiàn)治療藥物為左旋多巴，但長(cháng)期用藥容易產(chǎn)生運動(dòng)波動(dòng)，主要表現是開(kāi)關(guān)現象。所謂開(kāi)關(guān)現象，是患者在一天內身體有“關(guān)”的時(shí)間段，也有“開(kāi)”的時(shí)間段，“關(guān)”主要表現為突然出現肢體僵直，運動(dòng)不能，就像斷電一樣，比如在走路時(shí)突然邁不開(kāi)步子，腳上好像戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。“開(kāi)”時(shí)盡管未加用任何相關(guān)治療，而突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以自如活動(dòng)。

       雖然帕金森病也出了新一代的多巴胺類(lèi)藥物，但急需新型療法來(lái)治療長(cháng)期用藥后的患者，而新型療法的前提，是理論機制層面上的突破。

       隨著(zhù)人們對帕金森病研究機制的深入，發(fā)現帕金森病的異常通路在于大腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的丟失，導致了GABA（γ-氨基丁酸）難以輸送到丘腦底核（STN），而GABA的減少使得基底神經(jīng)節輸出核不受控制的活化，這是導致帕金森運動(dòng)性癥狀的主要原因。因此可以在GABA上下功夫。

       而AAV-GAD療法是一種基因療法，其通過(guò)AAV將谷氨酸脫羧酶（GAD）基因遞送至丘腦底核，以增加人腦中GABA的產(chǎn)生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通過(guò)基因療法增加丘腦底核的GAD表達，從而增進(jìn)GABA的含量。STN的GABA增加和谷氨酸分泌減少可以增進(jìn)丘腦的基底神經(jīng)節輸出核的抑制，從而使得皮質(zhì)活動(dòng)恢復和運動(dòng)功能改善。

       而該藥的優(yōu)勢也在于注射的精準性，使得在治療的同時(shí)不影響其他可能造成現有療法并發(fā)癥的大腦區域。

       （圖片來(lái)源：MeiraGTx官網(wǎng)）

       從臨床II期試驗來(lái)看，14名受試者被隨機分為三組(高劑量n=5，低劑量n=5，和安慰劑n=4)，患者基線(xiàn)上，左旋多巴反應史至少12個(gè)月，“關(guān)”的狀態(tài)下UPDRS第三部分大于25分。用藥劑量上，低劑量組和高劑量組的藥物劑量相差3倍。

       本次二期臨床試驗主要結果是統一帕金森病評定量表（UPDRS）第三部分的評分，第三部分主要是關(guān)于帕金森患者運動(dòng)的部分。臨床試驗結果上，高劑量組的UPDRS第3部分“關(guān)”狀態(tài)下的用藥評分較基線(xiàn)平均改善18分，得到了非常明顯的改善。

       由于需要做大腦的介入手術(shù)，因此患者安全性問(wèn)題備受關(guān)注，而本次并未發(fā)生任何的嚴重不良反應事件，這是極其關(guān)鍵的點(diǎn)。

       目前來(lái)看，MeiraGTx在帕金森進(jìn)度上仍然處于非常領(lǐng)先的狀態(tài)，其已經(jīng)計劃開(kāi)展III期臨床，而拜耳的帕金森AAV療法半年前剛完成Ib期臨床，正準備進(jìn)入II期臨床階段。

       該療法的II期數據確實(shí)起到了實(shí)實(shí)在在開(kāi)拓者的作用，是在多巴胺療法上的極其重要的突破，口子被撕開(kāi)了。

       國內新療法概況

       CNS領(lǐng)域不是腫瘤領(lǐng)域，國內目前沒(méi)有卷到和國際同步甚至一些領(lǐng)域超越國際領(lǐng)先水平的狀態(tài)，但好在這個(gè)時(shí)代已經(jīng)開(kāi)始緊鑼密鼓地追趕。

       Aβ單抗方面，以fast follow著(zhù)稱(chēng)的一哥恒瑞自然少不了席位，其已經(jīng)開(kāi)始了Aβ單抗的臨床試驗。2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上，其Aβ單抗SHR1707得到了一次亮相：恒瑞公布了期I期的一些結果和Ib期的試驗設計，從I期的試驗結果來(lái)看，中國的不良反應均為輕度，澳大利亞的不良事件嚴重程度大部分為輕度。兩項研究中均無(wú)嚴重的藥物相關(guān)不良事件。目前，安全性是得到了初步確認的。

       接下來(lái)可以期待Ib期在藥效上初步數據的發(fā)布，主要看其次要終點(diǎn)：26周腦內Aβ沉積較基線(xiàn)的變化。

       除了恒瑞之外，康諾亞的Aβ單抗——CM-383也進(jìn)入了臨床階段。

       帕金森病方面，今年4月，上海天澤云泰宣布其全資子公司上海泰昶生物技術(shù)有限公司的1類(lèi)新藥VGN-R09b獲得臨床默示許可，其主要治療原發(fā)性帕金森病。這是國內首 個(gè)采用AAV遞送雙基因策略獲批臨床的療法。而今年10月，恒瑞子公司的AAV雙基因療法用于治療帕金森適應癥也獲批臨床。

       雙基因療法從機制上來(lái)說(shuō)，可以遞送兩種基因，也就是說(shuō)實(shí)現兩種蛋白酶機制改變的效果，如果設計得當，可以打出漂亮的組合拳。而AAV雙基因療法現在全球也并沒(méi)有藥物進(jìn)入商業(yè)化，國內雖然上一個(gè)開(kāi)拓的時(shí)代有所落后，但目前新一個(gè)時(shí)代正在奮力追趕。

       除了AD和帕金森之外，國內公司在精神分裂領(lǐng)域也在一步步取得突破。

       一方面是再鼎醫藥的license in。KarXT在前些天獲批后，再鼎醫藥美股當日漲超百分之十。

       另一方面，國內一些biotech的新型藥物也值得重視，中澤制藥的ZZ6398是一款靶向D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四個(gè)受體的拮抗劑，其差異性?xún)?yōu)勢在于靶點(diǎn)之廣使得在精分適應癥領(lǐng)域適用范圍將會(huì )大大拓寬，有潛力同時(shí)改善陽(yáng)性，陰性和認知癥狀，全面治療精分。目前該藥處于II期臨床階段。

       國內CNS領(lǐng)域的前景，現在來(lái)看是光明的。

       結語(yǔ)：

       CNS領(lǐng)域正成為前沿biotech和MNC的兵家必爭之地。今年該階段一個(gè)接一個(gè)里程碑的突破，也將會(huì )在接下來(lái)幾年的商業(yè)化的競爭上體現的更加淋漓盡致。未來(lái)幾年里Aβ單抗的商業(yè)化碰撞和帕金森病新療法的臨床推進(jìn)，也會(huì )吸引更多人的眼球。