心力衰竭（HF）是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，盡管血運重建技術(shù)和醫療護理的進(jìn)步已大大降低了急性心肌梗死（MI）的死亡率，但缺血性心肌病的發(fā)病率卻在增加。心力衰竭的發(fā)病機制與慢性炎癥過(guò)程錯綜復雜地相關(guān)，導致心肌細胞（CM）不可逆損失。雖然短暫的炎癥對于心臟修復至關(guān)重要，但適應不良的免疫反應會(huì )導致不良的左心室重構和慢性心力衰竭的發(fā)展。在急性心肌梗死后使用免疫調節藥物改善心臟功能的想法已在多項臨床試驗中進(jìn)行了測試，但結果卻相互矛盾。
在顯示出有希望的結果的藥物中，有特異性靶向IL-1β的卡那單抗（Canakinumab）和具有廣泛抗炎作用的秋水 仙堿。然而，感染相關(guān)死亡風(fēng)險的增加以及這些藥物的成本效益可能會(huì )阻止它們成為常規護理的一部分。
新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)費力、長(cháng)期且昂貴的過(guò)程。因此，重新利用已批準的藥物來(lái)治療新的適應癥，是擴大治療手段以治療患者的一個(gè)有吸引力的策略。
2024年8月26日，以色列魏茲曼科學(xué)研究學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上發(fā)表了題為：Repurposing of glatiramer acetate to treat cardiac ischemia in rodent models 的研究論文。
該研究表明，常用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物醋酸格拉替雷（Glatiramer-acetate）可在小鼠和大鼠中修復心臟病發(fā)作或心力衰竭后的心臟損傷。
醋酸格拉替雷（Glatiramer-acetate）是一種由四種氨基酸組成的合成無(wú)規共聚物，多年來(lái)一直用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）。最初，GA被設計成類(lèi)似于自身抗原髓鞘堿性蛋白，并在多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型中具有有益效果，然而,多項研究揭示了其廣泛的免疫調節和抗炎作用機制，影響先天和適應性免疫反應。GA隨意地與主要組織相容性復合體（MHC）分子結合，同時(shí)作為MHC阻斷劑和T細胞受體拮抗劑，導致病理效應功能受到抑制。GA還被證明能夠調節樹(shù)突狀細胞和單核細胞，優(yōu)先刺激2型輔助T細胞（TH2）樣反應，誘導抗炎細胞因子的分泌和調節性T細胞（Treg）的升高，從而增強修復過(guò)程。有趣的是，這些活性獨立于GA的髓鞘模擬特性和MHC阻斷活性。
基于其廣泛的免疫調節作用模式，研究顯示了其在其他疾病模型中的有益效果。由于GA的免疫調節作用機制、其在各種病理系統中的療效以及廣泛的安全性，研究團隊推測它可能減輕與心肌損傷相關(guān)的病理炎癥過(guò)程，從而防止其進(jìn)展并改善心臟結局。
在這項最新研究中，研究團隊利用急性心肌缺血小鼠模型啟動(dòng)了GA用于治療心臟病的藥物再利用過(guò)程。結果顯示，GA治療對心臟損傷的有益多效性作用，表現為心臟功能改善和疤痕面積減少。對GA作用模式的檢查表明，除了其已知的免疫調節作用（在此心肌炎癥的背景下顯示）外，它還促進(jìn)了心肌細胞免受缺血誘導的死亡，減少了纖維化并增強了血管生成，體外和離體實(shí)驗證明了基質(zhì)細胞對心肌細胞的旁分泌作用。此外，在心力衰竭大鼠模型中進(jìn)行的短暫GA治療，導致左心室收縮功能改善，從而改善了心臟泵血能力，并抑制了間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，進(jìn)一步證實(shí)了GA的心臟保護益處。
GA對損傷心臟的多效有益作用模式
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了醋酸格拉替雷（Glatiramer-acetate）在嚙齒動(dòng)物心臟缺血模型中的保護和修復作用，并強調了將GA作為心臟病治療方法的潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00524-x
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