寒冬未盡，融資難、現金流短缺依舊是大部分Biotech所面臨的頭號問(wèn)題。

       強者從來(lái)不抱怨環(huán)境，總有人逆勢而上，如今一家頭部Biotech已經(jīng)向盈虧平衡沖刺成功，在寒冬實(shí)現了自我造血。

       8月23日，基石藥業(yè)發(fā)布2024年中報業(yè)績(jì)：上半年公司實(shí)現收入2.542億元人民幣（其中包括1.183億藥品銷(xiāo)售收入、1.226億元的授權費和1330萬(wàn)元的舒格利單抗特許權使用費收入），并實(shí)現期內凈利潤近1600萬(wàn)元人民幣（按照國際財務(wù)報告準則計量）。值得注意的是，這是公司首 度實(shí)現盈利的半年報。

       基石藥業(yè)的2024H1盈利除了通過(guò)運營(yíng)的降本增效外，更得益于商業(yè)模式調整優(yōu)先聚焦于高價(jià)值項目。具體表現形式是：一是公司通過(guò)人員的精簡(jiǎn)、將資源聚焦至更具潛力和商業(yè)化價(jià)值的項目等方式快速實(shí)現降本增效；二是公司立足長(cháng)遠利益考量，圍繞臨床后期、已商業(yè)化項目與大藥企持續達成商業(yè)化、全球化的合作，包括普拉替尼、阿伐替尼、舒格利單抗，公司在獲得不菲的首 付款的同時(shí)在未來(lái)有望獲得源源不斷的里程碑付款，進(jìn)一步夯實(shí)了公司的現金管道。而這樣國內、出海兩手都要抓的高效戰略，恰恰給基石藥業(yè)帶來(lái)了強大的發(fā)展韌性，成功實(shí)現業(yè)績(jì)沖過(guò)盈虧平衡線(xiàn)。

       首 次盈利對于基石藥業(yè)來(lái)說(shuō)只是一個(gè)小的里程碑，其更大的想象力，在于公司手握下一代新型ADC、多抗管線(xiàn)矩陣，具備豐富的商業(yè)化及全球化潛力，其真正的價(jià)值有望在不遠的將來(lái)被市場(chǎng)再次驗證。

01

潛力剛開(kāi)始釋放：收入、成本端高效優(yōu)化

       基石藥業(yè)無(wú)疑走在一條正確的道路上，去爭取一個(gè)更光明的未來(lái)。

       在寒冬之下，相比其他Biotech，基石藥業(yè)做對了三件事情，其一是公司布局豐富（小分子、單抗、ADC，主流療法其均有布局）并且大部分的商業(yè)化和授權預期基本都在一一兌現，包括PD-L1單抗舒格利單抗出海、普拉替尼國內商業(yè)化授權、阿伐替尼國內商業(yè)化授權；其二是公司果斷調整不同分子的優(yōu)先級，不懼止損；其三是公司為了提升效率變革果決，費用端獲得了極大的優(yōu)化，這些都是一般Biotech不具備的生存能力。

       “數字不會(huì )騙人。”微觀(guān)回歸到財務(wù)數據看，基石藥業(yè)能夠從2023H1凈虧損2.09億人民幣，一躍成2024H1完全扭虧并實(shí)現近1600萬(wàn)元人民幣的盈利，其中最大的奧秘來(lái)自于收入端和成本端的高效優(yōu)化。

       首 先是在收入端。藥品銷(xiāo)售收入方面，普拉替尼和阿伐替尼皆具有較大市場(chǎng)潛力且處于快速成長(cháng)期。根據西南證券的測算，普拉替尼的銷(xiāo)售額將于2028年達到它的峰值：15.2億元，而阿伐替尼的峰值數字為4億元，目前正處于放量的初期階段，在之后的三年里才是同比增長(cháng)最為快速的時(shí)期。另外值得注意的是，阿伐替尼轉移至境內生產(chǎn)的藥品（又稱(chēng)地產(chǎn)化）上市注冊申請已經(jīng)獲得中國國家藥品監督管理局的批準，普拉替尼的該項申請目前也正在審評中?？梢灶A見(jiàn)到成功地產(chǎn)化后，這兩款精準治療藥物的成本將顯著(zhù)降低，長(cháng)期盈利能力也將大大提升。

       圖片來(lái)源：西南證券研究所

       圖片來(lái)源：西南證券研究所

       當然，基石藥業(yè)針對國內市場(chǎng)銷(xiāo)售，通過(guò)與更加專(zhuān)業(yè)的國內藥企合作，建立更高效的商業(yè)化運作。2024年，普拉替尼整合進(jìn)了艾力斯的高度協(xié)同肺癌業(yè)務(wù)部，同樣也是專(zhuān)業(yè)的藥給專(zhuān)業(yè)的公司去推進(jìn)商業(yè)化的邏輯。艾力斯的肺癌商業(yè)化團隊非常成熟，目前靠著(zhù)伏美替尼核心產(chǎn)品撐起了整個(gè)公司的營(yíng)收，凈利潤從2023年H1的2.08億到了2024年H1的6.56億，也是處在商業(yè)化加速放量期的公司。搭上艾力斯的放量“高鐵”，也有助于普拉替尼的商業(yè)化進(jìn)程加速與營(yíng)運效率的提高。

       不止艾力斯，今年7月，恒瑞與基石藥業(yè)就阿伐替尼的商業(yè)化達成合作，后續由恒瑞的獨家商業(yè)化團隊來(lái)推廣阿伐替尼，并且銷(xiāo)售額仍然算入未來(lái)基石藥業(yè)的財報，恒瑞則向基石收取一定的服務(wù)費用。

       其次，在今年上半年，舒格利單抗海外重磅授權給基石藥業(yè)也帶來(lái)人民幣1.226億元的授權費，尤為關(guān)鍵的這只是舒格利單抗走向全球市場(chǎng)并帶給基石藥業(yè)豐厚匯報的開(kāi)端。如此可見(jiàn)，堅韌生存并實(shí)現盈利的基石藥業(yè)，在一次又一次的合作中，將商業(yè)化的道路走寬。憑借自身的產(chǎn)品拿下了一個(gè)又一個(gè)商業(yè)化成熟藥企合作的機會(huì )。

       其次，在成本端，基石藥業(yè)做出的降本增效同樣值得細細品味。

       根據其上半年的業(yè)績(jì)說(shuō)明，其研發(fā)開(kāi)支從去年同期的1.87億元減少至今年的6620萬(wàn)元，相比降到了去年的三分之一左右，但這不意味著(zhù)研發(fā)強度的下降，其最主要的原因是之前License費用在里程碑扣款中的大幅度下降。

       基石藥業(yè)研發(fā)費用開(kāi)支的高峰期是2019-2021年，研發(fā)費用均在10億以上，當時(shí)其幾款小分子藥物正處于關(guān)鍵性臨床階段，一方面幾項III期臨床需要支付大額臨床費用，另一方面還有Blueprint Medicines處需要支付研發(fā)的里程碑付款。

       研發(fā)費用下降到如今的量級，顯然大大減輕了公司的負擔，一方面源自于前期小分子和PD-L1產(chǎn)品商業(yè)化的有序推進(jìn)與里程碑費用負擔的逐步出清；另一方面，其下一代有想象力的項目都還處在相對早期階段，例如其管線(xiàn)2.0中的重磅ADC藥物CS5001目前正處于臨床I期階段，三抗CS2009則預計今年底進(jìn)入臨床階段。

       基石藥業(yè)成本端的高效優(yōu)化更體現在銷(xiāo)售費用和行政費用，銷(xiāo)售費用和行政費用2024H1分別為6276.9萬(wàn)、4667.2萬(wàn)人民幣，同比2023H1分別收窄52.25%、47.67%，這反映出公司通過(guò)精簡(jiǎn)人員架構和減少不必要開(kāi)支等手段，實(shí)現了公司的高效運營(yíng)，進(jìn)一步加強了公司的盈利能力。

       由此可以明顯看出，基石藥業(yè)正在漸入佳境。一邊是已商業(yè)化產(chǎn)品梯隊進(jìn)入收獲期銷(xiāo)售額不斷爬坡，以及出海產(chǎn)品在海外商業(yè)談判不斷取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展；一邊是公司的費用端進(jìn)行了高效優(yōu)化精簡(jiǎn)，截止2024H1基石藥業(yè)仍有8.14億元人民幣的現金儲備，其現金管道的多元化流入，反映了至少長(cháng)期都不會(huì )面臨生存壓力。

       首 次盈利的信號加上健康的財務(wù)狀況，讓基石藥業(yè)成為了創(chuàng )新藥寒冬中一道熹微的晨光。

02

管線(xiàn)價(jià)值最大化：首 個(gè)成功出海的國產(chǎn)PD-L1

       在國內創(chuàng )新藥支付體系并未完善的環(huán)境下，Biotech必須擁有將自身的管線(xiàn)潛力挖掘到極限的能力，這不僅考量公司能否找到靠譜并且有實(shí)力的授權方，還考量公司能否獲得除首 付款之外的長(cháng)遠收入、是否具備長(cháng)線(xiàn)思維?；帢I(yè)用自身切實(shí)的實(shí)際行動(dòng)向市場(chǎng)進(jìn)行了展現，最為經(jīng)典的案例便是PD-L1舒格利單抗的國內授權以及出海，使得其管線(xiàn)價(jià)值最大化。

       首 先，舒格利單抗的靶點(diǎn)是PD-L1，該類(lèi)藥物目前在國內是一個(gè)商業(yè)化相對成熟的藥物，就國內而言，截止2023年底，已經(jīng)上市了六個(gè)PD-L1單抗創(chuàng )新藥。出于此邏輯，目前該藥的最大需求是如何找到擁有強大商業(yè)化團隊的合作伙伴，讓其在國內和國外在同質(zhì)化競爭中靠銷(xiāo)售渠道取得優(yōu)勢。

       出于此，基石早在2020年便在國內有所布局。2020年9月底，輝瑞認購了基石9.9%的股份，并獲得了在中國大陸的商業(yè)化權利。也就是說(shuō)，該藥在中國大陸的商業(yè)化是由MNC負責的。當時(shí)輝瑞對該藥的數據非?？春?，較小的毒性加上較好的療效以及四大一小的腫瘤適應癥，讓它在競爭也許能展現出差異化優(yōu)勢?；诖?，基石獲得的里程碑付款總計最高可達到2.8億美元，換算成人民幣接近20億元。

       圖片來(lái)源：基石藥業(yè)官網(wǎng)

       而海外的邏輯上，首 先，PD-L1靶點(diǎn)的藥物在歐洲市場(chǎng)相對并不算內卷。舒格利單抗2024年7月在歐盟獲批具有里程碑式的意義，正因為這是歐盟批準的第一個(gè)聯(lián)合化療用于一線(xiàn)治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌的PD-L1單抗，也是首 個(gè)出海的國產(chǎn)PD-L1，這片藍海正等著(zhù)基石去揚帆遠航。此外，在中東歐這樣的非英語(yǔ)國家，中國本土的biotech要進(jìn)行銷(xiāo)售滲透難度并不算小，交給歐洲本土藥企不失為明智之舉。

       而今年五月基石藥業(yè)與Ewopharma達成在瑞士以及中東歐國家（CEE）商業(yè)化權利授權交易，便是處于此種考量。這筆交易中公司將最高獲得5130萬(wàn)美元的首 付款以及后續注冊和銷(xiāo)售里程碑付款。

       Ewopharma是一家瑞士公司，這家公司本身是一家專(zhuān)注于發(fā)掘有潛力單品并主導其在瑞士及中東歐地區的分銷(xiāo)的藥企，銷(xiāo)售渠道和模式都非常成熟。與其合作成功的藥企案例包括德國藥企Dr.Falk Pharma以及BioGaia，二者都是其長(cháng)期的合作伙伴。Dr.Falk Pharma在寫(xiě)在Ewopharma官網(wǎng)的推薦信中對Ewopharma評價(jià)非常之高，從Salofalk 和Ursofalk在中東歐地區的分銷(xiāo)開(kāi)始，與其合作了二十多年，稱(chēng)其在醫院端有著(zhù)非常成熟的銷(xiāo)售渠道。

       中東歐之外，財報透露，舒格利單抗在西歐、拉丁美洲、中東、東南亞等地區的商業(yè)合作談判也已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，預計不久將達成協(xié)議。而在歐盟作為一線(xiàn)治療NSCLC適應癥上屈指可數的PD-L1療法，也一定程度上降低了商業(yè)化的難度。吃到這片僅次于美國市場(chǎng)的紅利，不僅僅將獲得相當一部分的營(yíng)收增長(cháng)，還將為之后出海扎下堅實(shí)的基礎。

       舒格利單抗BD交易對于全球各個(gè)大市場(chǎng)的覆蓋，充分證明了基石藥業(yè)對于自家管線(xiàn)潛力出色的“挖掘”能力。并且，基石藥業(yè)對舒格利單抗在海外的期待遠不止一個(gè)適應癥，基石藥業(yè)正在計劃向歐洲藥品管理局（EMA）遞交舒格利單抗其他適應癥，如III期NSCLC、一線(xiàn)胃癌、一線(xiàn)食管鱗癌和復發(fā)難治性結外NK/T細胞淋巴瘤的MAA。舒格利單抗針對一線(xiàn)IV期NSCLC的新藥上市許可申請（MAA）目前正在英國藥品和醫療保健用品管理局（MHRA）審評中。

       03

下一代管線(xiàn)——差異化的ADC和多抗

       基石藥業(yè)未來(lái)真正的上限，源自于它下一代的管線(xiàn)，未來(lái)公司新型潛力分子臨床數據的催化大概率將給予投資者非?？捎^(guān)的回報。

       目前管線(xiàn)2.0中跑得最快的是CS5001——一款靶向ROR1的ADC。雖然該靶點(diǎn)在從目前全球研發(fā)格局來(lái)看仍處于早期階段，但默沙東和勃林格殷格翰兩家MNC都對其青睞有加。

       根據ROR1靶點(diǎn)的綜述《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》：該靶點(diǎn)在在多種癌癥中表現出高表達，包括慢性淋巴細胞白血?。–LL）、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、結直腸癌和黑色素瘤等。

       圖片來(lái)源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》

       靶點(diǎn)越來(lái)越豐富的進(jìn)程將給更多數量癌癥患者治療的希望。最簡(jiǎn)單的例子：trop2靶點(diǎn)的出現改寫(xiě)了乳腺癌的治療格局，讓三陰性乳腺癌的療法不只有免疫療法和化療。

       而ROR1靶點(diǎn)對于A(yíng)DC藥物而言，如前文所述，MNC們已經(jīng)開(kāi)始搶先布局，全球共三款藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。默沙東和勃林格殷格翰的進(jìn)度比基石略快一籌，默沙東的MK-2104最快的適應癥已經(jīng)推進(jìn)至臨床III期。勃林格殷格翰的NBE-002也一度處于臨床II期，但目前已經(jīng)終止。從現在的視角去看，當時(shí)BI收購NBE，為了獲得NBE-002，更重要的是為了得到它的蒽環(huán)類(lèi)毒素平臺來(lái)研發(fā)ADC的payload，其開(kāi)發(fā)出的PNU-159682的毒性比化療類(lèi)藥物柔比多星要強100倍。

       圖片來(lái)源：藥智頭條

       MK-2104作為ADC而言，其linker是經(jīng)典的mc-vc-PAB偶聯(lián)方式，蛋白質(zhì)酶水解，而payload也是MMAE，該linker是目前上市的ADC中最經(jīng)典的偶聯(lián)方式之一。

       而相比之下，CS5001的linker則比較具有差異化。其引進(jìn)的是韓國biotech名為L(cháng)igaChem（LCB）的管線(xiàn)，用得是對方的ADC平臺ConjuAll。其采用的linker為β-葡萄糖醛酸，糖類(lèi)的連接子相比多肽類(lèi)親水性好，聚集體產(chǎn)生較少，而劣勢則為在臨床試驗中最大耐受劑量（MTD）較多肽連接子更低。

       不過(guò)CS5001用LCB差異化的技術(shù)——pPBD而解決了這一點(diǎn)。原理來(lái)說(shuō)，其設計在PBD毒素上有遮蔽部分，正常組織中沒(méi)有毒性。當ADC被腫瘤細胞內吞后，遮蔽組分被酶切掉，毒素才會(huì )恢復毒性繼而殺死腫瘤細胞。

       這個(gè)原理之后在I期臨床試驗中得到了驗證。根據基石半年報業(yè)績(jì)披露，在CS5001的Ia期劑量爬坡中，7μg/kg-156μg/kg的9個(gè)劑量組中均未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT），也沒(méi)達到MTD。這也正說(shuō)明了payload的毒素遮蔽技術(shù)使得該藥的劑量安全窗口被大大拓寬。

       而更重要的療效和適應癥拓展上，也在Ia期試驗中得以體現。

       血液瘤方面有霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤的受試者?；羝娼鹆馨土龇矫?，第5-9劑量水平的9名可評估患者中一位達到了CR以及4位達到了PR，ORR達到了55.6%。彌漫大B細胞淋巴瘤方面，7-9劑量水平的6名可評估患者中1位CR及2位PR，ORR達到了50%。

       實(shí)體瘤方面，非小細胞肺癌(NSCLC)，胰腺癌，三陰性乳腺癌(TNBC)及卵巢癌均觀(guān)察到了不錯的反應。其中NSCLC出現了一例PR，胰腺癌出現了一例PR，而TNBC和卵巢癌則各有一例SD。

       有意思的是，CS5001是目前三款已經(jīng)進(jìn)入臨床的ROR1 ADC中唯一一款在血液瘤和實(shí)體瘤中均觀(guān)察到不錯療效的產(chǎn)品。

       因此，CS5001很有機會(huì )實(shí)現后發(fā)制人，因為它的路已經(jīng)比競品走的更寬更廣。該靶點(diǎn)目前來(lái)看可能具有比TROP2和nectin-4更加廣闊的想象空間，因為它既覆蓋了血液瘤也覆蓋了實(shí)體瘤，這在A(yíng)DC靶點(diǎn)中非常非常難得，而基石又已經(jīng)在Ia期中驗證了二者的治療有效性，未來(lái)的天花板不可估量。

       此外，后續管線(xiàn)基石也已經(jīng)在提早布局。其三抗CS2009便是非常值得期待的后備力量。目前三抗而言，大部分藥企布局的方向是一個(gè)腫瘤抗原靶點(diǎn)，一個(gè)CD3激活T細胞，再加一個(gè)4-1BB類(lèi)型的共刺激因子?；帢I(yè)走了另一條路，其靶點(diǎn)是PD-(L)1，VEGFa以及CTLA-4，類(lèi)似于目前康方走的結合PD-1以及VEGF的雙抗路線(xiàn)。另一款PD-1/VEGF雙抗AK112在患者基線(xiàn)非常糟糕的情況下獲得了較好的HR值，并且得到了藥監局的加速批準上市。而CTLA4也是經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)抑制靶點(diǎn)之一，細胞表面的CTLA-4主要通過(guò)抑制共刺激信號來(lái)抑制CD8＋T細胞，將PD-1和VEGF的基礎上再加上一條CTLA-4通路的抑制劑，等于在共刺激途徑上更進(jìn)一步削弱了對T細胞的抑制，CS2009未來(lái)的臨床數據值得期待。

       這種復合幾個(gè)免疫抑制靶點(diǎn)做成三抗的方式目前確實(shí)還處于較為早期的階段，雙抗目前的案例不錯，也許能給三抗的臨床開(kāi)發(fā)更多的印證和走下去的信心。根據基石官網(wǎng)的信息，CS2009未來(lái)將會(huì )主要用于NSCLC和肝細胞癌上，二者皆為市場(chǎng)非常巨大的癌種，未來(lái)留給CS2009的是一片巨大的值得去迭代的市場(chǎng)。

       CS2009將會(huì )在今年或者明年遞交IND申請。也許可以從其之后的臨床試驗中，看到三抗在免疫抑制途徑的方向上走出一條出彩的路，也許基石藥業(yè)的三抗未來(lái)是迭代雙抗的最有力管線(xiàn)。

       基石管線(xiàn)2.0的龐大布局，遠遠不止CS5001和CS2009，針對多種高發(fā)腫瘤適應癥并采用內部機器學(xué)習生物信息學(xué)算法識別的新型腫瘤相關(guān)抗原的ADC——CS5006，和SSTR2 ADC——CS5005也都是同類(lèi)首 創(chuàng )ADC，預計明年遞交新藥臨床試驗申請（IND）。此外，靶向2種經(jīng)臨床驗證的實(shí)體瘤靶點(diǎn)的潛在同類(lèi)最優(yōu)雙特異性ADC——CS5007及其相應的雙特異性抗體CS2011，也正在向IND階段推進(jìn)。

       管線(xiàn)2.0有望為基石藥業(yè)輸送更多潛在同類(lèi)首 創(chuàng )或同類(lèi)最優(yōu)的候選藥物。源源不斷的創(chuàng )新管線(xiàn)，意味著(zhù)更多的全球商業(yè)合作機會(huì )和潛在的授權收入。

       結語(yǔ)：寒冬之中，總有不抱怨環(huán)境的強者?；帢I(yè)通過(guò)銷(xiāo)售的放量、核心管線(xiàn)的授權和成本的削減已經(jīng)沖線(xiàn)盈虧平衡，而未來(lái)的管線(xiàn)布局更加體現了其出色的戰略眼光。在CS5001等下一代管線(xiàn)橫空出世，其市值也將水漲船高；寒冬中活下來(lái)的強者，將在下一個(gè)周期，迎來(lái)一飛沖天的時(shí)刻。