病毒總是難以捉摸，它們進(jìn)化迅速，并且經(jīng)常形成新的蛋白質(zhì)，以幫助它們復制和感染宿主。因此，研究人員仍在不斷嘗試了解眾多的病毒蛋白質(zhì)，以及它們究竟是如何增強病毒的感染能力的，這些知識對于開(kāi)發(fā)新的或更好的抗病毒治療方法至關(guān)重要。
2024年8月26日，CRISPR基因編輯先驅?zhuān)?020年諾貝爾化學(xué)獎得主 Jennifer A. Doudna 教授在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Birth of protein folds and functions in the virome 的研究論文。
該研究利用AlphaFold等AI工具預測了近7萬(wàn)個(gè)病毒蛋白質(zhì)的3D形狀（三維結構），然后將新預測的結構與功能已知的蛋白質(zhì)結構進(jìn)行了匹配，為這些鮮為人知的蛋白質(zhì)的具體作用提供了新見(jiàn)解。該研究還揭示了感染真核生物的病毒和感染細菌的病毒（噬菌體）用于同一種進(jìn)化上保守的古老的免疫逃逸機制，這些發(fā)現有助于開(kāi)發(fā)新的抗病毒療法。
論文通訊作者 Jennifer A. Doudna 教授表示，隨著(zhù)具有大流行潛力的病毒的出現，確定它們將如何與人類(lèi)細胞相互作用非常重要。這項新研究提供了一個(gè)工具來(lái)預測那些新出現的病毒能做什么。
序列 vs 形狀
通常，為了弄清楚一種蛋白質(zhì)的功能，研究人員會(huì )在其獨特的氨基酸“構件”（building blocks）序列與其他功能已知的蛋白質(zhì)的氨基酸序列之間尋找相似之處。然而，由于病毒進(jìn)化速度極快，許多病毒蛋白質(zhì)與已知蛋白質(zhì)缺乏強烈的相似性。
不過(guò)，正如不同的“構件”組合可以用來(lái)構建非常相似的結構一樣，序列不同的蛋白質(zhì)可能具有相同的3D形狀（即三維結構），并發(fā)揮相似的生物學(xué)功能。 因此，研究團隊將蛋白質(zhì)形狀之間的相似性視為確定病毒蛋白質(zhì)功能的一種有前途的替代方法。那么，當僅考慮序列時(shí)，我們能從蛋白質(zhì)結構中了解到哪些之前可能錯過(guò)的信息？
為回答上述問(wèn)題，研究團隊使用了開(kāi)源的蛋白質(zhì)結構預測平臺——AlphaFold，該平臺能僅根據蛋白質(zhì)的氨基酸序列預測其3D形狀。他們使用AlphaFold預測了來(lái)自近4463種感染真核生物（包括植物、動(dòng)物和人類(lèi)）的病毒的67715種蛋白質(zhì)的形狀。然后，使用深度學(xué)習工具，將這些預測的結構與其他病毒的已知蛋白質(zhì)的結構以及真核生物的非病毒蛋白質(zhì)的結構進(jìn)行了聚類(lèi)分析和比較。
真核生物病毒的結構蛋白質(zhì)組
論文第一作者 Jason Nomburg 博士表示，如果沒(méi)有這些計算工具最近取得的進(jìn)步，我們不可能實(shí)現如此準確且迅速地預測和比較蛋白質(zhì)結構。
意料之外的關(guān)聯(lián)
研究團隊發(fā)現，這67715種新預測的病毒蛋白質(zhì)中，有62%的病毒蛋白質(zhì)在結構上是獨特的，并且在A(yíng)lphaFold數據庫中缺乏同源物。其余38%可與之前已知的蛋白質(zhì)相匹配，許多具有非病毒蛋白的結構類(lèi)似物，這揭示了人類(lèi)病原體與其真核宿主之間令人驚訝的相似性。例如，一些新預測的結構屬于所謂的“UL43樣蛋白”組，這些蛋白存在于人類(lèi)皰疹病毒中，包括那些導致單核細胞增多癥和水痘的病毒。 這些新預測的病毒蛋白質(zhì)看起來(lái)與哺乳動(dòng)物細胞中已知的用于跨膜轉運DNA和RNA的非病毒蛋白驚人地相似，而在此之前，我們并不知道這些病毒蛋白還可能有轉運蛋白的功能。
進(jìn)一步結構比較表明，多達25%的未注釋的病毒蛋白質(zhì)具有假定功能，包括那些在逃逸先天免疫中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。最值得注意的是，研究團隊分析發(fā)現，RNA連接酶T樣磷酸二酯酶（LigT-like PDE）在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在，其能夠水解宿主免疫激活的cGAMP，實(shí)驗分析表明，禽痘病毒（avian poxviruses）編碼的RNA連接酶T同源物同樣能夠水解cGAMP，這表明RNA連接酶T介導的cGAMP靶向是在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在的一種進(jìn)化上保守的逃逸宿主免疫防御的策略，這種免疫逃逸機制似乎在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中都得到了保留。
LigT-like PDE常被用來(lái)破壞宿主免疫
研究團隊表示，這些發(fā)現提示了我們正在進(jìn)入一個(gè)非常令人興奮的新領(lǐng)域，因為越來(lái)越多的證據表明，包括人類(lèi)在內的復雜生物體的先天免疫類(lèi)似于細菌中許多不同類(lèi)型的先天免疫。團隊將更深入地研究這些先天免疫在進(jìn)化上的聯(lián)系，從而更好地了解我們細胞對病毒的反應方式，這有望帶來(lái)更好的抗病毒新方法。
此外，研究團隊已將新預測的這近7萬(wàn)個(gè)病毒蛋白質(zhì)結構以及分析數據開(kāi)源，這些資源可以為其他研究人員提供機會(huì )，以發(fā)現蛋白質(zhì)之間更多的結構關(guān)聯(lián)，從而加深對病毒如何與其宿主相互作用的了解。
最后，Jennifer A. Doudna 教授表示，從應對疾病的角度來(lái)看，這項工作令人興奮，因為它突出了設計廣泛有效的抗病毒療法的新可能途徑，例如，找到病毒免疫逃逸的常見(jiàn)、保守方式，可能會(huì )產(chǎn)生能同時(shí)有效對抗多種不同病毒的強效抗病毒藥物。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07809-y
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
