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美國時(shí)間8月20日，再生元宣布已收到FDA就其BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab的生物制品許可申請（BLA）申請發(fā)出的完整回復函（CRL），指出因化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）問(wèn)題，該藥物的上市申請未能獲得批準。再生元表示，此次申請被拒的原因是第三方灌裝與封口制造商所生產(chǎn)的另一家公司的上市候選產(chǎn)品在批準前的檢查結果未通過(guò)，從而產(chǎn)生了連帶效應。不過(guò)，該第三方制造商已通知再生元，他們認為相關(guān)問(wèn)題已得到解決，其設施目前正等待FDA的重新檢查，預計這一檢查將在未來(lái)幾個(gè)月內進(jìn)行。
▲ 圖片來(lái)源：再生元官網(wǎng)
Linvoseltamab的適應癥為治療既往至少接受過(guò)三次治療的復發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）。若此次獲批，Linvoseltamab將成為全球第三款獲批上市的BCMA/CD3雙抗，前兩款分別為強生的Tecvayli和輝瑞的Elrexfio。
這是再生元今年第二款被拒上市的雙抗。今年3月，再生元CD20/CD3雙特異抗體Odronextamab的BLA因臨床試驗的入組狀態(tài)問(wèn)題被FDA拒絕。
據不完全統計，2024年上半年FDA拒批了16款新藥，其中8款的拒批原因與第三方供應商/生產(chǎn)商問(wèn)題或CMC問(wèn)題有關(guān)。2023年，因藥物化學(xué)、生產(chǎn)與控制（CMC）問(wèn)題而收到CRL的藥物占比高達50%（18/36）。相較于小分子藥物，生物藥因CMC問(wèn)題收到CRL的概率更高（4款 vs. 14款），成為接收CRL的“重災區”。這提醒我們即使產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行委外開(kāi)發(fā)，對第三方的監管和核查需要引起高度重視。
上市申報過(guò)程中遇到的CMC問(wèn)題，有時(shí)候其根源可以追溯到IND（新藥臨床研究申請）申報階段。這意味著(zhù)，如果在IND申報階段就能夠嚴格把控質(zhì)量，那么在后續的上市申報過(guò)程中，就能避免很多不必要的麻煩。2024年8月22日（周四）19:30-20:30，醫麥客將攜手恒馭生物，以“溶瘤病毒IND申報生物安全性評價(jià)與考慮要點(diǎn)”為主題進(jìn)行深入探討。屆時(shí)歡迎各位在線(xiàn)交流學(xué)習！
2024年全球有望獲批的生物創(chuàng )新藥一覽
雙抗類(lèi)藥物
1. Zenocutuzumab
公司：Merus
靶點(diǎn)：HER2/HER3雙抗（全球首 創(chuàng )）
適應癥：NRG1+非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌
申請上市國家：美國
PDUFA日期（目標審批完成日期）：2024年12月
Zeno是一種靶向HER2和HER3蛋白的雙特異性抗體，可通過(guò)與HER2結合以阻止HER3與NRG1相互作用。如果獲得批準，Zeno將成為NRG1+癌癥的第一個(gè)靶向療法。
這一BLA申請是基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗eNRGy的數據：在晚期NRG1+非小細胞肺癌患者中，Zeno的總緩解率（ORR）為37.2%（29/78；95% CI，26.5-48.9），中位緩解持續時(shí)間（DOR）為14.9個(gè)月。
在晚期NRG1+胰腺導管腺癌中，Zeno的ORR為42.4%（95% CI，25.5-60.8）；1例（3%）患者達到完全緩解，13例（39%）患者達到部分緩解，82%的患者腫瘤縮小。中位DOR為9.1個(gè)月（95% CI，5.5-12.0）。
ADC
1. 蘆康沙妥珠單抗（SKB264）
公司：科倫博泰/默沙東
靶點(diǎn)：表面糖蛋白抗原2（TROP2）
適應癥：既往至少接受過(guò) 2 種系統治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉移性階段）的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌
申請上市國家：中國
2023年12月8日，科倫博泰宣布蘆康沙妥珠單抗（SKB264）針對局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的新藥上市申請（NDA）獲得CDE受理。
早在2022年，科倫博泰與默沙東就蘆康沙妥珠單抗(SKB264)在大中華區以外所有地區的開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化達成合作，總交易金額高達14.1億美元。
蘆康沙妥珠單抗的最新III期臨床數據顯示：與化療相比，SKB-264使患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險 (PFS) 降低了 69%。此外，患者的總體死亡風(fēng)險 (OS) 降低了 47%。
其中，治療組的中位 PFS 為 5.7 個(gè)月，而化療組的中位 PFS 為 2.3 個(gè)月。治療組的中位 OS 未達到，化療組的中位 OS 為 9.4 個(gè)月。此外，治療組客觀(guān)緩解率（ORR）為43.8%，化療組為12.8%。
安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為中性粒細胞計數降低（32.3%）、貧血（27.7%）及白細胞計數降低（25.4%）。
8 月 20 日，蘆康沙妥珠單抗（SKB264）的第2個(gè)適應癥上市申請獲CDE受理，用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者。該申請已于8月14日被CDE納入優(yōu)先審評。
2. 舒泰來(lái)(注射用A166)
公司：科倫博泰
靶點(diǎn)：人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）
適應癥：既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性乳腺癌
申請上市國家：中國
2023年5月11日，科倫博泰HER2-ADC 舒泰來(lái)(注射用A166)提交的1類(lèi)新藥上市申請獲得CDE受理。適應癥為既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性乳腺癌。
在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，A166用于經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的1期劑量擴展研究的更新數據公布：4.8mg/kg組客觀(guān)緩解率（ORR）達73.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達12.3個(gè)月。
3. 德達博妥單抗（Dato-DXd）
公司：第一三共/ 阿斯利康
靶點(diǎn)：TROP2
適應癥：既往接受過(guò)全身治療的局部晚期或轉移性非鱗狀 NSCLC 成年患者
申請上市國家：美國
PDUFA日期（目標審批完成日期）：12月20日
德達博妥單抗是一款靶向TROP2的ADC。第一三共方面表示，如果獲得批準，德達博妥單抗將成為首 個(gè)用于治療肺癌患者的TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物。
Ⅲ期臨床試驗TROPION-PanTumor02結果顯示：經(jīng)確認的ORR達45.0%（均為部分緩解），其中非鱗癌亞組的ORR高達56.5%。Dato-DXd治療的中位PFS為7.4個(gè)月，非鱗癌亞組展現了更長(cháng)的中位PFS（9.6個(gè)月）。安全性方面，該藥物臨床總體可控可耐受。
此外，德達博妥單抗還于今年3月和4月在中美就既往在不可切除或轉移性疾病階段接受過(guò)系統治療的 HR 陽(yáng)性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌適應癥進(jìn)行了上市申請。其中，在中國的上市申請已納入優(yōu)先審批。
細胞療法
1. Obecabtagene autoleucel（obe-cel）
公司：Autolus Therapeutics
靶點(diǎn)：CD19 CAR-T
適應癥：復發(fā)/難治性（r/r）成人B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）
申請上市國家：美國
PDUFA日期（目標審批完成日期）：2024年11月6日
2. 潤達基奧侖賽注射液
公司：恒潤達生生物
靶點(diǎn)：CD19 CAR-T
適應癥：復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）
申請上市國家：中國
2023年12月14日，恒潤達生的潤達基奧侖賽注射液（擬定）申報上市獲CDE受理。該藥靶點(diǎn)為CD19，適應癥為復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），此前該藥已被納入優(yōu)先審評。
3. 艾米邁托賽注射液
公司：鉑生卓越生物
靶點(diǎn)：干細胞
適應癥：激素失敗的急性移植物抗宿主?。╝GVHD）
申請上市國家：中國
艾米邁托賽注射液的臨床適應癥為激素失敗的急性移植物抗宿主病。急性移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植的重要并發(fā)癥之一，也是影響移植后免疫重建質(zhì)量的重要事件。重度aGVHD往往伴有造血衰竭，嚴重影響患者生存。
小核酸藥物
1. Olezarsen
公司：Ionis Pharmaceuticals
靶點(diǎn)：載脂蛋白C-III (APOC3) mRNA
適應癥：家族性高乳糜微粒血癥綜合征（FCS）
申請上市國家：美國
PDUFA日期（目標審批完成日期）：12月19日
結語(yǔ)
盡管面臨挑戰，但生物創(chuàng )新藥領(lǐng)域的研發(fā)熱情并未減退。從即將在2024年有望獲批的多款生物創(chuàng )新藥來(lái)看，無(wú)論是雙抗類(lèi)藥物、ADC藥物，還是細胞療法和小核酸藥物，都展現出了巨大的潛力和希望。希望這些藥物能夠在2024第四季度順利獲批，為患者帶來(lái)了新的治療選擇。
參考資料：
1.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-provides-update-biologics-license-application-0
2. 網(wǎng)絡(luò )公開(kāi)信息
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