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近日，Arrowhead Pharmaceuticals（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Arrowhead”）在肥胖/代謝研發(fā)網(wǎng)絡(luò )研討會(huì )上宣布，將推進(jìn)兩款新一代RNAi候選藥物——ARO-INHBE和ARO-ALK7進(jìn)入臨床試驗階段，用于治療肥胖癥和代謝性疾病。Arrowhead計劃在2024年底前向監管機構提交IND申請，并于2025年初啟動(dòng)針對肥胖受試者的臨床研究。
新聞稿指出，這兩款基于RNAi（RNA干擾）技術(shù)的候選藥物旨在通過(guò)調節相關(guān)基因表達或受體活性，來(lái)減輕體重和脂肪量。與目前的GLP-1類(lèi)產(chǎn)品相比，這種新穎的作用機制具有在減重的同時(shí)保持肌肉質(zhì)量的潛力。
肥胖是一種由脂肪過(guò)量沉積引起的慢性復雜疾病，可能引起高血壓、高血脂、高血糖、痛風(fēng)、脂肪肝、心臟病、腦血管等多種疾病。肥胖的初始治療通常包括飲食療法和運動(dòng)等，而針對肥胖患者的首選藥物則為GLP-1R激動(dòng)劑，如司美格魯肽，替爾泊肽和利拉魯肽等。然而，GLP-1R激動(dòng)劑并不完 美，其耐受性差、減重過(guò)程伴隨肌肉流失，以及停藥后體重反彈嚴重等問(wèn)題不容忽視。siRNA作為近年備受關(guān)注的新興技術(shù)，基于堿基配對的原理，可催化靶向mRNA的降解，通過(guò)有效的遞送手段實(shí)現長(cháng)效干預。
▲GLP-1R停藥后反彈
▲脂肪量減少，肌肉量也減少
ARO-INHBE通過(guò)靶向INHBE基因，減少其編碼的抑制素亞基βE及其產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達。INHBE與轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）超家族密切相關(guān)，其表達水平與人類(lèi)胰島素抵抗和體重指數呈正相關(guān)。研究表明，抑制INHBE基因的表達不僅有助于減少脂肪堆積，還能顯著(zhù)改善代謝狀況，進(jìn)而降低心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。
另一方面，ARO-ALK7則專(zhuān)注于降低Activin受體樣激酶7（ALK7）在脂肪組織中的表達。ALK7同樣屬于TGF-β超家族，其過(guò)度表達與胰島β細胞凋亡、胰島素分泌不足及血糖水平升高密切相關(guān)。通過(guò)抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰島功能，減少脂肪積累，從而有效對抗肥胖和糖尿病。
值得注意的是，INHBE和ALK7均為經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)嚴格驗證的靶點(diǎn)，它們的功能缺失變異與較低的肥胖癥和代謝性疾?。ㄈ?型糖尿?。╋L(fēng)險緊密相關(guān)。這兩個(gè)靶點(diǎn)共同作用于調節脂肪組織內能量穩態(tài)的同一信號通路。因此，通過(guò)ARO-INHBE和ARO-ALK7對這一通路的干預，可能增加脂肪降解，減少脂肪肥大和功能障礙、內臟脂肪沉積以及胰島素抵抗。
▲由INHBE基因編碼的肝臟Activin E調節脂肪組織中的能量穩態(tài)
Arrowhead 的發(fā)現和轉化醫學(xué)負責人 James Hamilton 博士表示：“在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，無(wú)論是單獨使用還是與替爾泊肽聯(lián)合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7均展現出顯著(zhù)抑制體重和脂肪量的效果。”
據悉，ARO-INHBE和ARO-ALK7是Arrowhead基于其TRiM技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)設計的，該平臺能使siRNA分子精確地傳遞到特定組織。TRiM平臺針對每個(gè)候選藥物優(yōu)化4個(gè)組件，包括具有序列特異性穩定化學(xué)性質(zhì)的高效RNAi trigger、高親和力靶向配體、各種接頭和化學(xué)成分，以及增強藥代動(dòng)力學(xué)的結構。TRiM平臺采用模塊化的方法，允許不同的化學(xué)成分進(jìn)行交換，以期達到良好的治療效果。
目前，Arrowhead的研發(fā)管線(xiàn)覆蓋心臟代謝、肺部、肝臟、肌肉等多個(gè)疾病領(lǐng)域。在合作方面，Arrowhead與武田、安進(jìn)和GSK等制藥巨頭攜手，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化RNAi療法。值得一提的是，為控制支出，Arrowhead在今年夏初放棄了兩種臨床階段心血管疾病候選藥物中的一種。而就在8月8日，Arrowhead與Sixth Street達成了5億美元的戰略融資協(xié)議，該協(xié)議為Arrowhead強大且多樣化的RNAi療法管線(xiàn)提供了大量長(cháng)期、非稀釋性資金支持。
參考資料：
1.Arrowhead官網(wǎng)
2.https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/
3.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7
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