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近年來(lái)，CAR-T細胞療法已然成為最有前景的癌癥免疫療法之一，但也存在一些副作用，如細胞因子釋放綜合征（CRS）。隨著(zhù)對CAR-T研究的深入，CAR-T來(lái)源外泌體逐漸進(jìn)入研究人員的視野。一篇“CAR-T cell-derived exosomes: a new perspective for cancer therapy”的文章報道了CAR-T來(lái)源外泌體治療癌癥的新視角。
CAR-T來(lái)源外泌體治療癌癥具有諸多優(yōu)勢，主要包括更加可控、靶向特異性、安全性更高、適應腫瘤復雜性變化等。
更加可控
CAR-T細胞療法引發(fā)的CRS癥狀包括惡心、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、皮疹和呼吸急促。這些癥狀是由免疫細胞分泌的細胞因子引起的。數據表明，近66.7%的CAR-T細胞患者出現CRS，通常在細胞輸注后10天出現。
據悉，4-1BB整合的CD19 CAR-T細胞在遞送后可以增殖超過(guò)1000倍，CAR-T細胞的體內擴增被認為是必需的，并且與毒性和反應都相關(guān)。與傳統藥物引起的副作用相反，CAR-T細胞引起的毒性不能僅僅通過(guò)減少藥物劑量來(lái)控制。
CAR-T細胞衍生的外泌體有可能被作為直接攻擊腫瘤細胞的手段，使這些“活藥”更加可控。這是因為外泌體具有與CAR-T細胞相同的生物學(xué)特性，可用于通過(guò)直接攻擊腫瘤以取代免疫細胞來(lái)控制CAR-T細胞誘導的毒性，這一理論是基于Zitvogeland associates的初步研究結果。值得一提的是，多種免疫細胞來(lái)源的外泌體已經(jīng)被證明具有與該免疫細胞類(lèi)似的特性。
在Peters等人的早期研究中，人T細胞產(chǎn)生的外泌體已被證明在細胞毒性T淋巴細胞（CTL）與其靶細胞的相互作用中起關(guān)鍵作用。CTL的表面膜分子，如TCR、CD3和CD8，均存在于CTL衍生的外泌體中。這些分子促使外泌體特異性靶向并殺死腫瘤細胞。當外泌體與腫瘤細胞結合時(shí)，外泌體上的TCR與腫瘤細胞的抗原/MHC復合物相互作用，引發(fā)穿孔素、顆粒酶和溶酶體酶等物質(zhì)的釋放，進(jìn)而殺傷腫瘤。
靶向特異性、安全性更高
與CAR-T細胞相比，外泌體是一種無(wú)細胞免疫治療手段，這可能可以簡(jiǎn)化監管審批流程。此外，CAR-T外泌體具有低免疫原性，可作為現貨型產(chǎn)品在門(mén)診環(huán)境使用。
與親代細胞不同，外泌體更容易穿透腫瘤屏障。據悉，殘留的腫瘤細胞可能會(huì )獲得CAR表達，導致對CAR-T細胞療法產(chǎn)生抗性，而CAR-T來(lái)源外泌體則很好地避免了這個(gè)問(wèn)題。同時(shí)，CAR-T細胞衍生的外泌體也支持表達CAR，這更高提升其靶向性，進(jìn)而殺死腫瘤細胞，并降低風(fēng)險。
適應腫瘤復雜性變化
癌細胞具有高度異質(zhì)性，單一靶向的CAR-T細胞療法盡管取得革命性進(jìn)展，但仍面臨著(zhù)腫瘤免疫逃逸的問(wèn)題。理想的抗腫瘤策略應該是多樣化的，并且能夠同時(shí)起作用，且抗腫瘤藥物能夠根據患者的情況而調整。
CAR-T細胞來(lái)源的外泌體為這一策略提供了可能性，通過(guò)CAR-T細胞，可以間接添加額外的抗癌藥物。外泌體通過(guò)將各種物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、microRNA、lncRNA等運輸到靶細胞中。能夠延長(cháng)它們的半衰期并增強它們們的生物活性。研究表明，在體外擴增CAR-T細胞的過(guò)程中，一種或多種能夠殺傷腫瘤細胞的物質(zhì)可能會(huì )被裝載到CAR-T衍生的外泌體中。此外，還能夠直接裝載抗癌藥物，有望更好地應對腫瘤異質(zhì)性。
CAR-T來(lái)源外泌體研發(fā)進(jìn)展
基于這些特性，已經(jīng)有諸多關(guān)于CAR-T來(lái)源外泌體的報道。一篇題目為“Sequential Targeting Hybrid Nanovesicles Composed of Chimeric Antigen Receptor T-Cell-Derived Exosomes and Liposomes for Enhanced Cancer Immunochemotherapy”的文章介紹了利用經(jīng)特定改造的CAR-T細胞所釋放的外泌體與具有肺靶向功能的脂質(zhì)體相結合，形成裝載有紫杉醇（PTX）的混合納米囊泡（Lip-CExo@PTX），作為一種潛在有效的肺癌治療策略。
該研究團隊通過(guò)超速離心技術(shù)從培養的雙特異性MSLN/PD-L1 CAR-T細胞培養基中分離并純化外泌體，進(jìn)而與肺靶向脂質(zhì)體融合并裝載PTX。給藥后，Lip-CExo@PTX能迅速在肺部積聚并靶向MSLN陽(yáng)性腫瘤細胞，PTX促進(jìn)細胞裂解并誘導免疫原性細胞死亡（ICD），進(jìn)而吸引更多淋巴細胞浸潤腫瘤組織，同時(shí)阻斷PD-L1以減少浸潤性T細胞的耗竭。
一篇題為“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章報道了一種利用CAR-T細胞產(chǎn)生的外泌體（CAR-Exos）遞送PTX以治療非小細胞肺癌（NSCLC）的方法。
研究人員構建了靶向間皮素的MSLN-CAR，并通過(guò)一系列處理從健康供體的外周血PBMC中收集并改造T細胞，最終得到PTX CAR-Exos。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治療組顯示出顯著(zhù)的腫瘤縮小和生存期延長(cháng)效果，且小鼠肺結構逐漸恢復，表明該治療方法對體內腫瘤具有顯著(zhù)的靶向細胞毒性作用。此外，PTX CAR-Exos不僅發(fā)揮了CAR-Exos的腫瘤殺傷作用，還通過(guò)提高PTX的生物利用度重塑了腫瘤微環(huán)境（TME）的抑制條件，實(shí)現了更優(yōu)的抗腫瘤效果。
Nature上有一篇“CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity”文章報道了CAR-Exos在小鼠體內展現出的強大抗腫瘤活性，并在小鼠異種移植模型中顯示出劑量依賴(lài)性的腫瘤生長(cháng)抑制作用。重要的是，研究人員發(fā)現CAR-Exos不表達PD-1，因此不會(huì )像CAR-T療法那樣在實(shí)體瘤治療中受到活性限制。
此外，接受CAR-Exos治療的小鼠未出現CRS，這表明來(lái)源于CAR-T的CAR-Exos在腫瘤治療方面具有巨大潛力，并有望成為一種現貨型治療方法。同時(shí)，研究人員也提出，在制備CAR-T療法的過(guò)程中同時(shí)制備CAR-Exos，并將二者聯(lián)合用于患者治療，可能取得更優(yōu)的治療效果，這一假設值得進(jìn)一步探索。
總結
整體而言，CAR-T衍生外泌體為腫瘤治療提供了一種新的策略，在其可控性、靶向特異性、安全性及適應腫瘤復雜性變化方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢，且已經(jīng)在諸多研究中展現了其潛力。目前，CAR-T衍生外泌體仍處于起步階段，且可以預想到其發(fā)展過(guò)程中必然存在重重挑戰，希望未來(lái)隨著(zhù)外泌體賽道的發(fā)展，這一細分領(lǐng)域能夠進(jìn)一步取得突破。
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