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近日，據CDE官網(wǎng)公示，惠和生物技術(shù)（上海）有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“惠和生物”）的“CC312凍干粉針劑”獲批臨床試驗默示許可，擬用于治療系統性紅斑狼瘡（SLE）。
▲CDE官網(wǎng)
CC312是惠和生物自主研發(fā)的TriTETM平臺候選藥物，也是國內、全球獲批臨床的基于CD28共刺激信號的三特異性抗體?；莺蜕锎饲靶侣劯逯赋?，CC312分別于2022年5月、2023年3月獲FDA和NMPA臨床試驗默示許可，擬用于治療復發(fā)/難治性CD19陽(yáng)性B細胞惡性血液腫瘤。本次獲批自免疾病適應癥，進(jìn)一步擴展了CC312的治療領(lǐng)域。
SLE是一種典型的全身系統性自身免疫病，因其難以根治，常被稱(chēng)為“不死的癌癥”，是最早發(fā)現自身免疫與 B 淋巴細胞亞群異常相關(guān)的人類(lèi)疾病之一。其發(fā)病機理復雜，以全身多系統多臟器受累，自然病程多為病情的加重與緩解交替，并且體內存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)。該疾病如不及時(shí)治療，會(huì )造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡。近年來(lái)，隨著(zhù)對SLE發(fā)病機制認識的不斷深入，以免疫調節和靶向治療為代表的新療法逐漸成為研究熱點(diǎn)。
CC312是惠和生物基于TriTETM技術(shù)平臺自主研發(fā)的項目。T細胞的充分活化需要兩種刺激信號的協(xié)同作用，包括作用于CD3/TCR復合物的第一刺激信號，以及作用于CD28或4-1BB等受體的共刺激信號。其中，任一信號的缺失都可能導致T細胞激活的不完全或者激活后的失能或凋亡。TriTETM平臺基于T細胞“雙信號”活化機制，采用共刺激信號作為第一刺激信號的“放大器”，實(shí)現對T細胞持續且充分的激活。
▲TriTETM平臺
CC312由三個(gè)單鏈可變區片段（scFv）組成，這些片段分別靶向B細胞表明的CD19和T細胞表面的CD3及CD28，實(shí)現了對T細胞的雙重信號激活，從而有效增強T細胞對SLE相關(guān)B細胞的識別和殺傷能力。CD28作為T(mén)細胞的重要共刺激分子，在T細胞活化、增殖和分化中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。這種雙信號激活機制不僅提高了治療效率，還降低了T細胞耗竭的風(fēng)險，為SLE的長(cháng)期治療提供了新的策略。
▲CC312結構
惠和生物公布的針對B細胞惡性腫瘤的體外和體內相關(guān)實(shí)驗數據表明，與缺乏CD28靶向結構域的雙抗BiTE-CD19xCD3進(jìn)行比較，具有共刺激域的三抗CC312具有更強的T細胞活化和記憶T細胞分化能力，誘導腫瘤細胞裂解的速度更快，具有更有效的抗腫瘤活性。同時(shí)，RNAseq分析顯示，CC312可上調抗凋亡因子來(lái)影響T細胞的存活。目前已有的臨床數據表明該候選藥物對患者安全耐受，并且在極低濃度下出現生物學(xué)活性。
惠和生物官網(wǎng)顯示，除TriTETM平臺（T細胞）外，其還搭建了針對NK細胞的CCNKTM平臺和針對巨噬細胞的CCMφTM平臺，致力于研發(fā)出更多藥物應用于多種類(lèi)型的腫瘤適應癥領(lǐng)域。
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