新分子種類(lèi)的神話(huà)很美，但總是折戟于成藥性、商業(yè)化。

       現在，小核酸藥物拐點(diǎn)已至，有Alnylam在前方解決成藥性問(wèn)題，有諾華在前方驗證商業(yè)化邏輯。Alnylam今年Q1跨越盈虧平衡線(xiàn)，Q2盈利1.38億美元，諾華2024年上半年TOP20銷(xiāo)售額藥物中，siRNA長(cháng)效降脂針Leqvio成為增長(cháng)之最，銷(xiāo)售額同比增速137%。兩家公司氣勢如虹，今年以來(lái)股價(jià)分別上漲35%、15%左右。

       小核酸藥物在患者基數最大、終身復購的慢病領(lǐng)域具備碾壓性的優(yōu)勢，勢必成為媲美ADC的下一個(gè)高景氣前沿領(lǐng)域。

       國內創(chuàng )新藥企再次展現跟隨式聰明，不走西方的老路、彎路，基本跳過(guò)罕見(jiàn)病研發(fā)直接進(jìn)入高血脂、高血壓、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿爾茨海默癥、帕金森病的大病種研究。

2023年本土藥企小核酸融資情況梳理

       01

       神仙公司

       Alnylam、諾華是中國創(chuàng )新藥企學(xué)習（模仿）的真榜樣。

       Alnylam在打通小核酸的任督二脈（遞送技術(shù)平臺）之后，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成功率極高，累計已有5款產(chǎn)品獲批上市。2024Q2產(chǎn)品收入4.1億美元，同比增長(cháng)34%，合作收入2.27億美元，上調全年業(yè)績(jì)預期，產(chǎn)品收入預計15.75-16.50億美元，合作收入5.75-6.50億美元。

       Alnylam市值超越Moderna，標志著(zhù)小核酸成為最耀眼的new modality。

       偉大的征程起始于2002年，Alnylam成立之初就將超過(guò)80%的研發(fā)開(kāi)支用于siRNA遞送技術(shù)突破。GalNac偶聯(lián)遞送克服siRNA易脫靶問(wèn)題，成為向肝臟遞送寡核苷酸的主要技術(shù)。探索肝外遞送技術(shù)，預計2025年底之前完成2項中樞神經(jīng)系統（CNS）靶向以及2項其他組織靶向療法的IND申請。

       在遞送技術(shù)、化學(xué)修飾技術(shù)、靶點(diǎn)選擇上實(shí)現突破后，Alnylam基本掃除小核酸藥物的成藥障礙，并突進(jìn)常見(jiàn)慢病領(lǐng)域。

       高血脂：Alnylam是諾華siRNA長(cháng)效降脂針Leqvio的原研企業(yè)，仍擁有其全球凈銷(xiāo)售額10%分成。

       高血壓：siRNA療法Zilebesiran將帶來(lái)人類(lèi)降壓技術(shù)的革命，治療高血壓的II期KARDIA-2研究今年3月達到主要終點(diǎn)，皮下注射給藥，一針可持續半年的降壓作用，且安全性良好，而現有的降壓藥普遍需要至少每天服用一次。

       乙肝：靶向HBV的siRNA藥物VIR-2218有望實(shí)現乙肝功能性治愈，單藥治療可顯著(zhù)降低血漿HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。

       NASH：HSD17B13基因功能的喪失突變能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的風(fēng)險，成為RNAi治療的理想靶點(diǎn)。以HSD17B13為靶點(diǎn)的siRNA藥物ALN-HSD在臨床前實(shí)驗中，能夠通過(guò)一次注射，將HSD17B13蛋白水平敲低90%。

       阿爾茨海默癥：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉樣前體蛋白）的鞘內給藥RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病，也是首 個(gè)針對中樞神經(jīng)系統領(lǐng)域的RNAi療法。I期研究期中數據表明，單劑量75mg給藥可快速降低患者腦脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分別達84%和90%，且藥效學(xué)活性持久，10個(gè)月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均為33%和39%。

       IgA腎?。篊emd-isiran是一款皮下注射的在研RNAi療法，靶向補體成分C5，用于治療補體介導的疾病，II期臨床研究發(fā)現有效性與安全性均較好，可以有效改善IgA腎病患者的病情。

       痛風(fēng)：ALN-XDH是一種針對黃嘌呤脫氫酶 (XDH) 的皮下注射siRNA藥物，預計減少 XDH會(huì )導致有效的尿酸降低，這對于預防痛風(fēng)相關(guān)的發(fā)作和控制疾病至關(guān)重要。

       減肥：研究人員對英國生物樣本庫中超過(guò)36萬(wàn)人的外顯子組序列分析發(fā)現，INHBE基因上的罕見(jiàn)突變與較低腰臀比（WHRadjBMI）相關(guān)，平均587人中只有一人攜帶這種突變，成為好身材的幸運兒。Alnylam開(kāi)發(fā)靶向INHBE的siRNA療法，消除腹部脂肪，有望一年一針輕松減肥。

       給予足夠的時(shí)間，Alnylam將把小核酸藥物打造成未來(lái)的慢病之王。

       諾華及其前身可追溯到250多年前，近年向差異化純創(chuàng )新轉型，經(jīng)歷一系列斷舍離，2015年剝離疫苗業(yè)務(wù)，2018年剝離消費保健業(yè)務(wù)，2019年分拆眼科業(yè)務(wù)，2023年剝離仿制藥公司Sandoz，小核酸、基因與細胞療法、核藥將成為未來(lái)營(yíng)收增長(cháng)三駕馬車(chē)。

       諾華2024H1凈利潤59億美元，同比增長(cháng)43%，其長(cháng)效PCSK9 siRNA降脂藥Leqvio銷(xiāo)售額3.33億美元，接近2023年全年銷(xiāo)售額。

       Leqvio是全球首 個(gè)也是唯一已上市的降血脂的siRNA藥物，掀開(kāi)小核酸藥物用于常見(jiàn)慢病治療的大幕，并發(fā)起對安進(jìn)的全球首 個(gè)PCSK9抑制劑Repatha的追趕。

       Repatha上升勢頭兇猛，2024Q2銷(xiāo)售額5.32 億美元，同比增長(cháng) 25%。Leqvio追趕的底氣在于小核酸藥物的長(cháng)效優(yōu)勢，可實(shí)現半年一次的給藥間隔，對慢病患者極具吸引力，而Repatha的給藥頻率為每?jì)芍芑蛎吭隆?/p>

       依從性?xún)?yōu)勢如此巨大，似乎可以擺脫中國支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中國獲批上市，定價(jià)為9988元/針，相比其美國定價(jià)——3250美元減少一半以上，不過(guò)目前為完全自費，首年使用需打3針，后續每年為2針，年治療費仍然高昂（PCSK9生物制劑：安進(jìn)Repatha和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗已納入醫保，價(jià)格每針300元左右，每月兩針，全年大約花費7200元；信達生物的托萊西單抗價(jià)格為1388元/針，可選擇2周、4周、6周三種治療間隔的用藥方案），但中國市場(chǎng)對Leqvio的需求并不弱。據諾華2024年Q1財報顯示，Leqvio在歐美日和中國市場(chǎng)的銷(xiāo)量不斷增加，尤其在中國市場(chǎng)，即使在自費情況下，每天新增患者超過(guò)200人。

       這給予國產(chǎn)創(chuàng )新藥啟示：藥夠好，不愁賣(mài)。

全球siRNA藥物在研管線(xiàn)（研發(fā)進(jìn)展處于臨床II期階段以上）

       02

       群雄并起

       美國先進(jìn)的生物科技產(chǎn)業(yè)具有正外部性，其技術(shù)溢出效應使中國B(niǎo)iotech受益。有神仙公司Alnylam在前方打樣，國內小核酸學(xué)得很勤奮。

       中國小核酸產(chǎn)業(yè)的轉折點(diǎn)，以一次復出事件為標志。瑞博生物2021年科創(chuàng )板IPO遇挫，一度進(jìn)入沉寂期，再度重磅亮相是2024年1月3日，與勃林格殷格翰合作開(kāi)發(fā)NASH/MASH小核酸療法，交易總額超20億美元。僅隔4天，舶望制藥與諾華達成siRNA藥物BD，將獲得1.85億美元首付款、總金額不超過(guò)41.65億美元的潛在里程碑付款及分級特權使用費。

       這兩起大額BD事件，標志著(zhù)本土小核酸Biotech正式出道，繼ADC、雙抗之后，國內又一細分新藥研發(fā)領(lǐng)域得到海外認可。

       瑞博生物的遞送技術(shù)平臺RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc結構是三價(jià)的，且專(zhuān)利主要保護以氮原子作為分叉點(diǎn)的三分叉結構。舶望制藥GalNAc結構與瑞博生物的相似，為三分叉的結構且以氮原子作為分叉點(diǎn)，但改變了酰胺鍵的方向，linker結構也不同，而且在linker中增加六元環(huán)片段能夠提高藥物體內穩定性和活性。

       雖然小核酸藥物在理論上可靶向傳統藥物分子無(wú)法成藥的靶點(diǎn)，具有研發(fā)周期短、臨床開(kāi)發(fā)成功率高的優(yōu)勢，但目前實(shí)際研發(fā)風(fēng)險高、進(jìn)度慢，除非有對外大額BD的機會(huì )，小核酸Biotech生存非常艱難。傳統成熟藥企或綜合型Biotech分出小部分精力來(lái)試錯，從小核酸Biotech引進(jìn)管線(xiàn)，獲得一定邊際彈性，可能更穩妥。

       所以，國內藥企之間小核酸項目交易還比較活躍。信達生物、康諾亞、君實(shí)生物、華東醫藥、浙江醫藥都通過(guò)外部合作的方式開(kāi)發(fā)siRNA新藥，齊魯制藥以超7億元人民幣交易總額從瑞博生物引進(jìn)PCSK9 siRNA藥物RBD7022。

       小核酸藥物當前最大優(yōu)勢在于長(cháng)效，在慢病領(lǐng)域不管以前有沒(méi)有藥用，只要實(shí)現半年或全年一針，在依從性上就是絕 對優(yōu)勢。國內藥企迫于商業(yè)化壓力，以務(wù)實(shí)的態(tài)度集中火力進(jìn)攻慢病領(lǐng)域。

       Alnylam的siRNA藥物Zilebesiran已作出示范，一次皮下給藥后顯示產(chǎn)出24小時(shí)內持續、持久的血壓降低，可持續6個(gè)月。全球高血壓患者約13億，中國約2.57億，美國約1.2億，僅20%高血壓患者的血壓處于控制狀態(tài)。低控制率與用藥依從性、用藥復雜性有一定關(guān)系。國內藥企布局的抗高血壓AGT RNAi藥物，包括瑞博生物RBD-9079、信達生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣諾醫藥STP-136G。

       靶向PCSK9 siRNA降脂藥領(lǐng)域，圣因生物、靖因藥業(yè)、石藥集團、悅康藥業(yè)、大睿生物、瑞博生物在研，基本處于臨床I期階段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂藥領(lǐng)域，君實(shí)生物JS401處于臨床I期，進(jìn)度國內第一，全球前三。

       乙肝功能性治愈小核酸藥物領(lǐng)域，恒瑞醫藥、凱因科技、齊魯制藥、瑞博生物、浩博醫藥、星曜坤澤在研，其中恒瑞醫藥在上市公司中領(lǐng)跑，HRS-5635 注射液今年準備進(jìn)入II期臨床。

       小核酸藥物生產(chǎn)以固相合成為主，對分離純化有復雜的工藝要求，涉及的供應鏈鏈企業(yè)包括藥明康德、凱萊英、金斯瑞生物科技、奧銳特、諾泰生物、藍曉科技。

       藍曉科技在小核酸藥物領(lǐng)域進(jìn)行多年布局，提供兩類(lèi)產(chǎn)品，分別為小核酸合成載體及核酸藥物分離純化填料。寡核苷酸單體是小核酸藥物重要上游原材料，PMO單體是主流寡核酸單體之一，諾泰生物已掌握4個(gè)PMO單體合成工藝技術(shù)，據其發(fā)行可轉債審核詢(xún)回復報告，預計達產(chǎn)年產(chǎn)能100kg，新增銷(xiāo)售收入有望達1.2億元。奧銳特已形成寡核苷酸原料藥從毫克級到百克級的研發(fā)、生產(chǎn)到全球注冊能力，為全球客戶(hù)提供一站式CRO/CDMO服務(wù)，目前布局產(chǎn)品有諾西那生、因利司然和Vutrisiran。

       關(guān)于小核酸的一切都與慢有關(guān)，位于景氣長(cháng)周期的起點(diǎn)上，慢慢催化，終將成為慢病王 者。