伴隨各大跨國藥企2024年中報的相繼出爐，“自免之王”終于塵埃落定。

       在“老藥王”修美樂(lè )（Humira）營(yíng)收同比下滑32.7%的情況下，度普利尤單抗（Dupixent）憑借25.9%的營(yíng)收增長(cháng)，在2024上半年實(shí)現營(yíng)收66.6億美元，超越一眾自免藥物成為新的“自免之王”。

圖：2024上半年頭部自免藥物營(yíng)收一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       自免，歷來(lái)都被認為是腫瘤之外的第二大藥物市場(chǎng)。在這個(gè)強手林立的賽道中，度普利尤單抗究竟是如何突圍的呢？對于國內藥企又有著(zhù)怎樣的啟示呢？

       01

       開(kāi)局即是王炸

       度普利尤單抗是一款由再生元與賽諾菲聯(lián)合研發(fā)靶向IL-4Rα的藥物，其之所以能夠成為“自免之王”，最核心的原因在于它一上市就拿下了特應性皮炎（AD）這個(gè)大適應癥。

       2017年3月，度普利尤單抗成功獲得批準用于治療成人中重度AD患者，這是FDA批準的首個(gè)治療特應性皮炎的生物制品。在度普利尤單抗上市之前，AD存在極大的臨床治療缺口，患者只能以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑來(lái)進(jìn)行緩解，但這些藥物卻存在極為明顯的副作用，并不適合長(cháng)期服用。因此，副作用較低的度普利尤單抗一經(jīng)上市，就受到了AD患者的大力追捧。

       AD是一種常見(jiàn)的疾病，國內AD患者總人數超過(guò)7000萬(wàn)人。許多新生兒都會(huì )出現AD癥狀，其中大部分患者的病情會(huì )隨著(zhù)年齡增長(cháng)而緩解消失，可仍有一小部分患者會(huì )發(fā)展成為終身患者。相關(guān)統計數據顯示，中國AD患病率在嬰幼兒期可以達到30.48%，在1-7歲學(xué)齡前兒童達到12.94%，在成人的患病率是10.6%。由此可見(jiàn)，患者基數隨著(zhù)年齡增長(cháng)呈反比趨勢。

       一開(kāi)始，度普利尤單抗獲批的僅是成人中重度AD患者，這是AD最小的細分人群。不過(guò)，由于度普利尤單抗療效出色，其很快就拓展至更年輕的青年，甚至幼兒AD患者，患者群體數量大幅增長(cháng)。

圖：度普利尤單抗獲批時(shí)間一覽，來(lái)源：華源證券

       由于A(yíng)D屬于自免疾病，發(fā)病機制尚無(wú)定論，即使是靶向藥物度普利尤單抗也只是緩解病情為主，因此需要長(cháng)期用藥。這意味著(zhù)只要滲透率上去了，度普利尤單抗的營(yíng)收就會(huì )持續增長(cháng)。AD患者年齡擴容與藥品滲透率提升，幫助度普利尤單抗很快確立了大單品的地位，這也是其為何能成為“自勉之王”的基石。

       然而，度普利尤單抗在A(yíng)D的根基實(shí)則正在遭遇挑戰。

       2021年，艾伯維發(fā)起JAK抑制劑烏帕替尼與度普利尤單抗在A(yíng)D患者中的“頭對頭”試驗，當時(shí)烏帕替尼的優(yōu)效性已經(jīng)初顯。后來(lái)，艾伯維再次升級了“頭對頭”試驗，并在今年5月公布了結果：大幅提升患者治療目標的同時(shí)，安全性還得到了很好地保證。

       雖然烏帕替尼贏(yíng)下的只是成人患者的“頭對頭”挑戰，卻足以導致度普利尤單抗在A(yíng)D領(lǐng)域的優(yōu)勢不斷縮小，甚至存在被烏帕替尼逆襲的風(fēng)險。

       不過(guò)好在度普利尤單抗的業(yè)績(jì)增長(cháng)早已不再單純依賴(lài)單一適應癥，而是建立起了一條持續爆發(fā)的差異化適應癥群，這實(shí)則才是度普利尤單抗業(yè)績(jì)增長(cháng)的核心驅動(dòng)力。

       02

       護城河如何構建？

       修美樂(lè )之所以成為“藥王”，正是基于不斷拓展的適應癥群，度普利尤單抗同樣做到了這一點(diǎn)。

       自2017年3月獲批AD后，度普利尤單抗并沒(méi)有停下腳步，而是持續拓展至更多新的適應癥。此后幾年時(shí)間中，度普利尤單抗分別獲批了哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細胞性食管炎、結節性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)。

       尤其COPD適應癥在歐盟的獲批，更是具有里程碑意義。COPD與AD類(lèi)似，都是全球市場(chǎng)的大適應癥，且存在明顯的靶向療法缺口?！?中國成人肺部健康研究》研究顯示，我國20歲及以上成人的COPD患病率為8.6%，?特別是40歲及以上人群的患病率高達13.7%，僅我國就存在1億COPD患者。度普利尤單抗在歐洲獲批后，成為歐盟COPD患者能夠選擇的首款靶向療法。

圖：度普利尤單抗獲批適應癥一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       與傳統自免藥物相比，度普利尤單抗最特別的一點(diǎn)在于，它并沒(méi)有去卷傳統大適應癥，而是聚焦于臨床存在巨大需求的空白適應癥。因此我們可以看到，修美樂(lè )、烏司奴單抗（Stelara）、利生奇珠單抗（Skyrizi）、烏帕替尼（Rinvoq）均存在明顯的適應癥重疊，如銀屑病、克羅恩病等，而度普利尤單抗獲批的適應癥幾乎都是空白的藍海市場(chǎng)。

圖：重點(diǎn)自免藥物適應癥一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       基于此，度普利尤單抗業(yè)績(jì)增長(cháng)實(shí)際存在兩大核心邏輯。首先是縱向拓展，度普利尤單抗不斷獲批新的藍海適應癥，用戶(hù)基數持續增長(cháng)；其次是橫向擴張，新獲批的適應癥又進(jìn)一步擴張至更多地區，進(jìn)一步提升用戶(hù)人群。

       依靠這套增長(cháng)策略，度普利尤單抗業(yè)績(jì)持續爆發(fā)，由2018年的8.83億美元，飆升至2023年的115.88億美元，年化復合增長(cháng)率超過(guò)67%。今年上半年，度普利尤單抗更是憑借66.6億美元的營(yíng)收，登上全球“自免之王”的王座。

圖：度普利尤單抗營(yíng)收及增速，來(lái)源：錦緞研究院

       持續擴增的藍海適應癥，已經(jīng)為度普利尤單抗建立起了一條固若金湯的護城河，這些適應癥尚未遭遇強力的競爭對手，這就使得度普利尤單抗擁有極強的議價(jià)能力。雖然在度普利尤單抗最初的核心戰場(chǎng)AD上，烏帕替尼已經(jīng)“頭對頭”戰勝度普利尤單抗，卻僅是度普利尤單抗適應癥的冰山一角，難以撼動(dòng)其業(yè)績(jì)持續增長(cháng)的趨勢。

       放眼未來(lái)，度普利尤單抗仍有多個(gè)藍海適應癥已經(jīng)進(jìn)入臨床后期，有望在近幾年獲批，如過(guò)敏性鼻炎、瘙癢、嗜酸性粒細胞性胃炎，都具備成為大適用癥的潛力。

       透過(guò)現象看本質(zhì)，度普利尤單抗成為“自免之王”的底層原因，正在于不斷填補新的臨床空白需求。

       03

       還未替代，已然內卷

       度普利尤單抗的成功向市場(chǎng)證明了IL-4Rα靶點(diǎn)的價(jià)值，但這卻吸引了一眾藥企爭相模仿，尤其在國內市場(chǎng)中，更是涌現出諸多在研IL-4Rα藥物。

       僅以國內市場(chǎng)為考量，康諾亞、智翔金泰、三生國健、荃信生物、恒瑞醫藥、康乃德生物、康方生物都是這一賽道的有力競爭者。

       其中，康諾亞的司普奇拜單抗進(jìn)度最快，AD適應癥已經(jīng)在國內提交上市申請，并被列入優(yōu)先審評程序；哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過(guò)敏性皮炎三大適應癥也均已進(jìn)入臨床三期。

       此外，荃信生物的QX005N也有三大適應癥進(jìn)入臨床二期，分別是AD、結節性癢疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉。不過(guò)整體適應癥布局與司普奇拜單抗趨同，但進(jìn)度相對落后。

圖：IL-4Rα單抗研發(fā)格局，來(lái)源：錦緞研究院

       雖然目前國內尚未有IL-4Rα藥物上市，但多家公司的產(chǎn)品均已經(jīng)進(jìn)入到臨床后期，像極了當年全民研發(fā)PD-1抑制劑的盛況。

       度普利尤單抗固然已經(jīng)成為“自免之王”，但其持續增長(cháng)的營(yíng)收實(shí)則是靠不斷拓展藍海適應癥換來(lái)的。目前，這些入局IL-4Rα靶點(diǎn)的藥企都是沖著(zhù)度普利尤單抗強大銷(xiāo)售預期而布局的，本質(zhì)上還是國產(chǎn)替代邏輯，誰(shuí)能夠先獲批，誰(shuí)就能夠吃到紅利。

       然而，大量集中的在研管線(xiàn)似乎已經(jīng)注定了這個(gè)賽道內卷的未來(lái)。以最典型的AD適應癥為例，僅國內就有8家藥企的IL-4Rα藥物進(jìn)入到臨床二期以后，隨著(zhù)度普利尤單抗業(yè)績(jì)的持續釋放，入局的藥企或將更多。

       如此激烈的競爭格局之下，唯有上市速度快的公司才能夠吃到肉，后續獲批的藥物很可能連湯都喝不上。隨著(zhù)上市產(chǎn)品數量的增多，IL-4Rα藥物國產(chǎn)替代價(jià)值亦將顯著(zhù)降低。這一過(guò)程中，唯有差異化的適應癥布局或將提升藥品的價(jià)值，但卻也難逃產(chǎn)業(yè)內卷的命運。

       還未替代，已然內卷。這正是國內IL-4Rα靶點(diǎn)競爭格局的真實(shí)寫(xiě)照。