在國內醫藥市場(chǎng)極度內卷的今天，出海似乎成為中國創(chuàng )新藥企業(yè)最好的出路。

       一眾出海藥企中，和黃醫藥絕對是明星企業(yè)之一，通過(guò)License-out的方式，其核心產(chǎn)品已經(jīng)先后授權給了禮來(lái)、阿斯利康、武田制藥。言必“出海”的環(huán)境下，和黃醫藥似乎正是匹配這一投資邏輯的弄潮兒。

       然而從市值角度看，和黃醫藥的表現卻并未如預期中那樣強勢，仍長(cháng)期處于歷史底部區間之中。

       7月31日，和黃醫藥公布2024年中報。受里程碑付款下降影響，公司上半年實(shí)現營(yíng)收3.057億美元，較去年同期5.329億美元有所下降；但腫瘤產(chǎn)品收入卻增長(cháng)59%，錄得1.687億美元。同時(shí)，和黃醫藥還在上半年實(shí)現凈利潤2580萬(wàn)美元，同比完成扭虧。

       按理說(shuō)，這份財報是足夠亮眼的，但市場(chǎng)似乎并不買(mǎi)賬。和黃藥業(yè)為何難以獲得投資者認可？到底是誰(shuí)在賣(mài)出和黃醫藥？

       01

       困境之因：左右互搏

       自誕生之日起，和黃醫藥就承載著(zhù)李嘉誠在醫藥領(lǐng)域攻城略地的野心。

       1997年香港回歸時(shí)，香港希冀打造一張新的名片——中藥港。貴為香港首富的李嘉誠敏銳地嗅到商機，牽頭出資50億美元全面建設中藥港。趁著(zhù)中藥東風(fēng)，李嘉誠旗下的和記黃埔斥資2億港元，在千禧年成立了和黃醫藥。

       以和黃醫藥為載體，李嘉誠開(kāi)始在醫藥領(lǐng)域大展拳腳，只不過(guò)和黃醫藥最初的方向是中藥開(kāi)發(fā)。

       和黃醫藥成立之初，便與同仁堂聯(lián)手，在香港成立了同仁堂和記藥業(yè)；一年之后，和黃醫藥又與上海市藥材公司旗下上海中藥一廠(chǎng)合資成立了上海和黃藥業(yè)；2003年底，和黃醫藥進(jìn)一步與同仁堂集團總部合作，共同成立了一家合資企業(yè)，由同仁堂與和黃各占49％股權；2004年，和記黃埔與廣州白云山正式合作，成立合資公司白云山和黃中藥。

       上海和黃藥業(yè)擁有一款獨家品種麝香保心丸，至今仍然在為和黃藥業(yè)貢獻大量營(yíng)收。麝香保心丸可快速擴張冠狀動(dòng)脈、緩解心絞痛癥狀，因而可用于胸痛急救，還用于冠心病二級預防、改善患者預后。據和黃醫藥2023年報顯示，麝香保心丸已成為中國治療冠心病適應癥領(lǐng)域的第二大中成處方藥，占比達22%。麝香保心丸2023年營(yíng)收3.49億美元，占上海和黃藥業(yè)總營(yíng)收的90.43%。

       在李嘉誠的戰略設想中，華北由同仁堂和記主打，華東由上海和黃沖鋒，而華南由白云山和黃壓陣，并明確定調：中藥將是和記黃埔的第六大支柱產(chǎn)業(yè)。

       當然，和黃醫藥并未單押中藥產(chǎn)業(yè)，而是決定走中西藥協(xié)同發(fā)展的道路。為了實(shí)現這樣宏偉的規劃，和黃醫藥從寶潔挖來(lái)了賀雋，從輝瑞挖來(lái)了杜瑩和蘇慰國。一眾大佬的加持下，和黃醫藥迅速推動(dòng)了8款新藥進(jìn)入臨床，創(chuàng )下多個(gè)行業(yè)第一，與寶潔、默克、禮來(lái)等達成了一系列BD交易，成績(jì)斐然的西藥逐漸成為和黃醫藥的業(yè)務(wù)基本盤(pán)。

       雖然和黃醫藥以創(chuàng )新藥身份自居，但其絕大部分營(yíng)收實(shí)則來(lái)自于創(chuàng )新藥無(wú)關(guān)的中藥業(yè)務(wù)。中藥與西藥本就是兩條迥然不同的發(fā)展路徑，看重西藥的人往往忽略中藥，而看重中藥的人又會(huì )厭惡西藥的持續研發(fā)投入。

圖：和黃醫藥營(yíng)收結構一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       這就造成了一個(gè)極為嚴重的結果，那就是和黃醫藥看似業(yè)務(wù)眾多，但實(shí)則投資者之間左右互搏，無(wú)論是中藥投資者還是西藥投資者，都會(huì )忽視另一方資產(chǎn)的價(jià)值。

       過(guò)去幾年，和黃醫藥創(chuàng )新藥資產(chǎn)仍處于研發(fā)期，因此公司的核心估值邏輯偏重于中藥資產(chǎn)，投資者會(huì )選擇忽視創(chuàng )新藥資產(chǎn)的價(jià)值。而隨著(zhù)創(chuàng )新藥管線(xiàn)的陸續兌現，和黃醫藥吸引的投資者正逐漸轉向于西藥。也就是說(shuō)，中藥資產(chǎn)鑄就了和黃醫藥的股價(jià)底部，西藥資產(chǎn)正逐漸幫助其走出低谷，不過(guò)兩者之間并不能形成協(xié)力，而是存在部分抵消。

       這也是為何和黃醫藥會(huì )在財報中清楚地表示，將把上海和黃藥業(yè)在合適的時(shí)機出售。事實(shí)上，這已不是和黃醫藥第一次出售中藥資產(chǎn)了。2021年，和黃醫藥把所持有的廣州白云山和記黃埔中藥以1.69億美元的價(jià)格賣(mài)給了德福資本旗下GL Mountrose Investment Two Limited。從這些資本動(dòng)作看，和黃藥業(yè)管理層已經(jīng)早已明確聚焦西藥，剝離中藥資產(chǎn)的發(fā)展路徑。

       在過(guò)去，和黃醫藥吸引的核心投資者是中藥投資者，因此其在很長(cháng)一段時(shí)間估值是明顯高于創(chuàng )新藥資產(chǎn)的；現如今，隨著(zhù)創(chuàng )新藥預期的逐漸兌現，越來(lái)越多的西醫投資者開(kāi)始關(guān)注和黃醫藥，而當估值提升后中醫投資者就變成了最大的空頭。

       這些年中，和黃醫藥正在經(jīng)歷估值中樞由中藥向創(chuàng )新藥轉變的過(guò)程，這才是和黃醫藥股價(jià)難以迅速提升的關(guān)鍵原因。

       02

       核心資產(chǎn)：替尼三將

       聚焦西醫路線(xiàn)后，和黃醫藥的核心資產(chǎn)就是“替尼三將”：呋喹替尼、索凡替尼及賽沃替尼。目前，“替尼三將”均已在國內獲批，其中呋喹替尼還成功登陸了美國市場(chǎng)。

       （1）呋喹替尼

       呋喹替尼是和黃醫藥競爭力最強的拳頭產(chǎn)品，其身上還有另一個(gè)標簽，即首個(gè)獨立由中國人發(fā)明、中國醫生研究、中國企業(yè)研發(fā)的抗癌創(chuàng )新藥。

       作為首款適應于轉移性結直腸癌（mCRC）三線(xiàn)治療的國產(chǎn)創(chuàng )新藥，呋喹替尼于2018年9月在中國獲批上市。得益于先發(fā)效應，呋喹替尼在國內三線(xiàn)結直腸癌市場(chǎng)中已處于領(lǐng)導地位。在禮來(lái)商業(yè)化能力的加持下，呋喹替尼銷(xiāo)售額增長(cháng)迅速，特別是自2020年1月呋喹替尼獲納入國家醫保目錄后，銷(xiāo)量更是走上快車(chē)道，銷(xiāo)售額從2020年的3370萬(wàn)美元增長(cháng)至2023年的1.226億美元（包含FRUZAQLA）。

圖：呋喹替尼銷(xiāo)售額及增速，來(lái)源：錦緞研究院

       2023年3月，武田制藥看中了呋喹替尼的“出海”潛力，以11.3億美元的總里程碑款項獲得了呋喹替尼獨家海外商業(yè)化權益，其中首付款就高達4億美元。去年11月，呋喹替尼順利獲得FDA批準，在美國上市。據武田公布的數據顯示，僅今年上半年，呋喹替尼就實(shí)現銷(xiāo)售額1.31億美元，實(shí)現爆發(fā)式增長(cháng)。

       目前，呋喹替尼在日本以及10余個(gè)全球其他地區的上市申請正在積極推進(jìn)中，今年6月還獲得了歐盟委員會(huì )批準，登陸歐洲市場(chǎng)。此外，治療胃癌以及聯(lián)合信迪利單抗用于治療晚期子宮內膜癌的中國NDA也已進(jìn)入審評環(huán)節。

       （2）索凡替尼

       索凡替尼是和黃醫藥“替尼三將”中，唯一沒(méi)有BD預期的管線(xiàn)。

       索凡替尼是中國歷史上第一個(gè)獲批用于治療神經(jīng)內分泌瘤（NET）的自主創(chuàng )新藥。這是一種新型的口服激酶小分子抑制劑，分別于2020年和2021年在中國獲批用于治療非胰腺神經(jīng)內分泌瘤（ep-NETs）和胰腺來(lái)源神經(jīng)內分泌瘤（p-NETs），成為首個(gè)獲批用于治療所有部位來(lái)源的NETs的藥物。

       從研發(fā)歷程上看，索凡替尼的誕生似乎十分曲折。早在2006年，索凡替尼就開(kāi)啟了研發(fā)之路，歷經(jīng)立項、設計、驗證、臨床試驗及直到在國內獲批，總共歷時(shí)14年。

       然而，向美國FDA提交NDA之后，卻慘遭被拒。FDA認為基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持索凡替尼于美國獲批。在完整回復函中美國FDA表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來(lái)支持美國獲批。2023年1月，和黃醫藥撤回了索凡替尼美國FDA上市申請，此后歐洲NDA也被撤回。

       雖然索凡替尼出海預期不再，但在國內的成績(jì)還是值得肯定的。2023年，索凡替尼營(yíng)收4390萬(wàn)美元，在國內市場(chǎng)達到了21%的市場(chǎng)份額，超過(guò)了同類(lèi)競品索坦和達非妥。

圖：和黃醫藥“替尼三將”營(yíng)收，來(lái)源：錦緞研究院

       在探索拓展適應癥的腳步上，索凡替尼也從未停止過(guò)努力。2024年3月，和黃醫藥啟動(dòng)了索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、白蛋白結合型紫杉醇、吉西他濱治療轉移性胰腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

       （3）賽沃替尼

       賽沃替尼是和黃藥業(yè)首款License-out的創(chuàng )新藥，早在2011年就將全球化權益出售給了阿斯利康。但也正因為出售時(shí)間太早，導致當時(shí)的總里程碑金額僅為1.4億美元

       作為國內首個(gè)獲批的MET抑制劑，賽沃替尼擁有較大的市場(chǎng)空間，每年僅我國就新增MET突變患者220萬(wàn)人。賽沃替尼于2023年首次進(jìn)入醫保目錄，具有先發(fā)優(yōu)勢和價(jià)格優(yōu)勢。2023年全年，賽沃替尼營(yíng)收4610萬(wàn)美元，增長(cháng)12%。其中，第二至四季度的銷(xiāo)售額大幅高于納入國家醫保目錄前的2022年同期，銷(xiāo)量增長(cháng)104%。

       對于賽沃替尼來(lái)說(shuō)，更為重磅的適應癥還在后頭。如果能夠成功拿下聯(lián)合奧希替尼作為針對三代EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌適應癥，那么其營(yíng)收額極有希望呈現爆發(fā)式增長(cháng)。

       03

       梭哈“小分子”

       在A(yíng)DC、雙抗爆款頻出的當下，和黃醫藥并沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)布局，而是深度聚焦于“小分子”藥物。這既是一種專(zhuān)注，也是一種遺憾。

       縱觀(guān)和黃醫藥后續管線(xiàn)，索樂(lè )匹尼布、他澤司他和安迪利塞是重點(diǎn)布局目標。

       （1）索樂(lè )匹尼布

       索樂(lè )匹尼布是和黃醫藥研發(fā)管線(xiàn)中潛力最大的戰略級產(chǎn)品。

       這是一款口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑。SYK在免疫細胞中廣泛表達，是B細胞激活信號轉導過(guò)程中重要的非受體酪氨酸激酶，參與多種細胞內信號轉導過(guò)程，包括先天免疫反應的病原體識別過(guò)程、適應性免疫應答過(guò)程、血管生成等。因此，適應癥的探索主要集中在血液腫瘤、自身免疫性疾病這兩大方向。

       截至目前，全球范圍僅有福他替尼這一款SYK抑制劑獲批上市，用于免疫性血小板減少癥。和黃醫藥的索樂(lè )匹尼布針對二線(xiàn)原發(fā)性免疫血小板減少癥（ITP）的NDA已于2024年1月獲受理，進(jìn)展國內第一，全球第二，具備較大的出海潛力。此外，針對溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）適應癥處于III期臨床階段，這是一個(gè)更重磅的適應癥。

       相較于當前治療ITP的產(chǎn)品，索樂(lè )匹尼布在持續應答率和總應答率的數據較好，展現出與血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）相若的持續緩解率，無(wú)論既往的治療線(xiàn)數或者既往TPO/TPO-RA治療情況如何，索樂(lè )匹尼布均有較為一致的臨床獲益。此外，索樂(lè )匹尼布作為小分子口服，在用藥便利程度上具備一定優(yōu)勢。

圖：ITP后線(xiàn)治療藥物數據對比（非頭對頭），來(lái)源：華源證券

       （2）他澤司他

       他澤司他是和黃醫藥從益普生License-in的一款EZH2口服抑制劑，已分別于2020年1月和6月獲美國FDA快速審批用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤；并于2022年5月在海南獲批；2023年3月和2024年5月，分別于澳門(mén)和香港獲批。

       在既往接受過(guò)至少兩種治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者中開(kāi)展的SYMPHONY-1全球Ib/III期研究的Ib期部分，他澤司他有著(zhù)令人鼓舞的數據：ORR達到90.9%；而在使用III期臨床試驗推薦劑量的隊列中，18個(gè)月的PFS和DoR估計分別為94.4%和100%，并且未出現劑量限制性毒性。

       目前他澤司他在中國開(kāi)展了一項濾泡性淋巴瘤的橋接研究，啟動(dòng)了一項他澤司他和PI3Kδ抑制劑安迪利塞的聯(lián)合療法治療復發(fā)性或難治性淋巴瘤患者的II期研究。在國內的NDA已于今年7月初提交并獲受理。

圖：他澤司他的臨床試驗概要，來(lái)源：東方財富

       （3）安迪利塞

       安迪利塞是一種口服的強效PI3Kδ異構體抑制劑。目前安迪利塞針對濾泡性淋巴瘤（FL）以及難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）已開(kāi)展II期臨床；濾泡性淋巴瘤隊列的患者招募已完成，邊緣區淋巴瘤隊列的患者招募仍在進(jìn)行中。

       不過(guò)當前國內的PI3K靶點(diǎn)的抑制劑競爭比較激烈，石藥集團的度恩西布、瓔黎藥業(yè)的林普利塞和拜耳的鹽酸可泮利塞已批準上市，緊隨其后的還有正大天晴和信達生物兩家的產(chǎn)品處于NDA階段，此外還有數十種藥物處于臨床研發(fā)階段。

       04

       總結

       和黃醫藥現階段的低谷，并非創(chuàng )新藥基本面的乏力，而是受限于歷史布局的影響，從而造成了一定的估值折價(jià)。

       僅從創(chuàng )新藥視角考量，和黃醫藥出海預期正在逐漸兌現，且隨著(zhù)后續管線(xiàn)的上市，核心競爭力是在不斷增強的。只不過(guò)，此前和黃醫藥資產(chǎn)價(jià)值是要明顯低于公司股價(jià)層面的，當時(shí)維護企業(yè)估值的正是如今被“邊緣化”的中藥資產(chǎn)，因此現階段和黃醫藥依然處于“償還估值”階段。