嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）作為一種單獨療法或與其他療法聯(lián)合使用，正在廣泛研究用于各種實(shí)體瘤、血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療。目前，美國FDA已批準6款CAR-T細胞療法上市，其中4款靶向CD19，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤，2款靶向BCMA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。BCMA在成熟B淋巴細胞中優(yōu)先表達，而在造血干細胞或非造血組織中表達極少。它在骨髓漿細胞的存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而對整體B細胞穩態(tài)沒(méi)有顯著(zhù)影響，并且是多發(fā)性骨髓瘤中惡性漿細胞的重要標志物。BCMA CAR-T細胞在經(jīng)過(guò)大量預處理的多發(fā)性骨髓瘤患者中展示出顯著(zhù)療效，研究報告總緩解率為80%，然而，該療法在反應持續時(shí)間方面仍存在著(zhù)巨大挑戰。例如，接受BCMA CAR-T細胞療法Abecma治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有一半在一年內出現了疾病復發(fā)。值得注意的是，大多數復發(fā)患者仍顯示BCMA陽(yáng)性，這表明抗原丟失并不是復發(fā)背后的主要機制。因此，還需要進(jìn)一步探索提高CAR-T細胞持久性的方法。2024年7月30日，Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫學(xué)院的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells 的研究論文。研究團隊開(kāi)發(fā)了一種CAR增強子（CAR enhancer，CAR-E），通過(guò)將BCMA抗原與低親和力IL-2融合，從而選擇性地在CAR-T細胞中誘導IL-2信號轉導，在降低IL-2相關(guān)毒性的同時(shí)，增加了CAR-T細胞的增殖、腫瘤細胞的清除以及記憶CAR-T細胞的發(fā)育，還能有效防止腫瘤復發(fā)，在更低CAR-T細胞劑量下增強CAR-T細胞的功能和持久性。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種策略來(lái)增強CAR-T細胞的活性和持久性，包括：1）共刺激結構域的選擇，例如4-1BB、CD28或它們的組合；2）使用基因組編輯技術(shù)來(lái)調控耗竭或激活通路；3）使用誘導系統為CAR-T細胞配備表達細胞因子及其受體（例如IL-7、IL-12、IL-15或它們的組合）；4）使用開(kāi)關(guān)構建體，其特征是設計用于結合抑制分子（例如IL-4）的受體，而細胞內結構域被設計用于誘導T細胞適應性（例如IL-7內結構域）；一種有趣的方法使用了正交IL-2和IL-2受體（IL-2R）系統，優(yōu)先將正交的IL-2遞送到經(jīng)過(guò)正交IL-2R改造的CAR-T細胞，已經(jīng)設計了替代方法來(lái)促進(jìn)CAR-T細胞與樹(shù)突狀細胞之間的相互作用，從而通過(guò)樹(shù)突狀細胞提供共刺激。這些多方面的策略前景廣闊，但需要對CAR-T細胞進(jìn)行額外的工程改造步驟，從而帶來(lái)內在挑戰，包括復雜的設計和操作、潛在的免疫原性以及潛在DNA突變風(fēng)險。此外，對CAR-T細胞的進(jìn)一步基因編輯修飾可能會(huì )加重毒性。因此，盡管研究人員付出了相當大的努力，但這些方法在臨床上的應用仍然有限。為了在不向CAR-T細胞引入額外基因修飾的情況下克服上述限制，該研究開(kāi)發(fā)了基于抗原的CAR增強子（CAR enhancer，CAR-E）。這種方法涉及將目標抗原（例如BCMA）與低親和力的增強子（例如 IL-2）融合，從而能夠精確靶向CAR-T細胞，并有助于在輸注后優(yōu)先遞送免疫調節劑。研究團隊選擇了細胞因子IL-2作為增強子，因為它能夠促進(jìn)T細胞的活化并增強T細胞的抗腫瘤活性。研究團隊使用BCMA CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤來(lái)展示這一策略，其中CAR-E由與低親和力IL-2融合的BCMA組成。這在抗原-CAR結合時(shí)選擇性地在CAR-T細胞中誘導IL-2信號傳導，增強T細胞活化和抗腫瘤活性，同時(shí)降低IL-2相關(guān)毒性。結果顯示，BCMA CAR-E選擇性地結合CAR-T細胞，并增加了CAR-T細胞的增殖、腫瘤細胞的清除以及記憶CAR-T細胞的發(fā)育。這些記憶細胞在再次刺激時(shí)仍保留重新擴增的能力，因此能夠有效防止腫瘤復發(fā)。機制研究進(jìn)一步揭示了CAR和IL-2受體的內結構域都參與了CAR-E的作用機制。該研究開(kāi)發(fā)的CAR-E方法避免了對特定工程的需求，并能夠以更低的細胞劑量進(jìn)行CAR-T細胞治療。
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