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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 Cell子刊：黃仕強/王雁玲/王紅梅團隊揭示乙酰輔酶A代謝維持組蛋白乙?；源龠M(jìn)人胎盤(pán)滋養層干細胞的合體化

Cell子刊：黃仕強/王雁玲/王紅梅團隊揭示乙酰輔酶A代謝維持組蛋白乙?；源龠M(jìn)人胎盤(pán)滋養層干細胞的合體化

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來(lái)源：生物世界
  2024-08-01
哺乳動(dòng)物妊娠期間，胎盤(pán)是保障母兒健康的重要器官；它起源于囊胚期滋養外胚層，發(fā)育至妊娠中期結構和功能基本成熟。孕期母親和胎兒健康的決定因素之一在于二者之間營(yíng)養物質(zhì)的適當分配，胎盤(pán)作為母-胎之間的橋梁，在感知胎兒營(yíng)養需求、協(xié)調母體營(yíng)養供應以及自身營(yíng)養輸送能力等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
       哺乳動(dòng)物妊娠期間，胎盤(pán)是保障母兒健康的重要器官；它起源于囊胚期滋養外胚層，發(fā)育至妊娠中期結構和功能基本成熟。孕期母親和胎兒健康的決定因素之一在于二者之間營(yíng)養物質(zhì)的適當分配，胎盤(pán)作為母-胎之間的橋梁，在感知胎兒營(yíng)養需求、協(xié)調母體營(yíng)養供應以及自身營(yíng)養輸送能力等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。胎盤(pán)絨毛是執行該功能的重要功能單元，它主要由內層的單核細胞滋養層細胞（CTB）和外層的多核合體滋養層細胞（STB）組成；STB是通過(guò)CTB細胞融合（即合體化分化）形成的。STB位于胎盤(pán)外表面，直接與母血相接觸，是母體營(yíng)養物質(zhì)轉運到胎兒的關(guān)鍵部位，也是胎盤(pán)內分泌和感染抵御功能的重要執行者。
       妊娠期間，胎盤(pán)和胎兒需要同步快速生長(cháng)發(fā)育，故而適宜的胎盤(pán)-胎兒營(yíng)養分配對確保母兒健康至關(guān)重要。而已有研究表明多種細胞中代謝產(chǎn)物對細胞分化發(fā)揮重要的調節作用。但目前關(guān)于胎盤(pán)CTB分化為STB的進(jìn)程中，營(yíng)養代謝模式如何改變、胎盤(pán)-胎兒間營(yíng)養協(xié)調分配的調節機制是什么，均為懸而未決的科學(xué)問(wèn)題。
       2024年7月30日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所/北京干細胞與再生醫學(xué)研究院黃仕強團隊、王雁玲團隊和王紅梅團隊合作，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Acetyl-CoA metabolism maintains histone acetylation for syncytialization of human placental trophoblast stem cells 的研究論文。
       該研究揭示了人類(lèi)未分化單核細胞滋養層細胞（CTB）以及人類(lèi)滋養層干細胞（hTSC）與合體化多核合體滋養層細胞（STB）之間在糖脂代謝模式上的顯著(zhù)差異，并發(fā)現基礎水平的糖酵解對于hTSC啟動(dòng)合體化分化必不可缺；其重要性體現在，糖酵解來(lái)源的乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）直接用于修飾合體化啟動(dòng)、內分泌和炎性反應等關(guān)鍵功能相關(guān)基因轉錄起始位點(diǎn)（TSS）的組蛋白，進(jìn)而控制合體化進(jìn)程；糖酵解受阻不僅持續損害hTSCs細胞的分化能力，還引發(fā)細胞的炎癥反應。這些發(fā)現揭示了代謝編程與滋養層干細胞命運之間的交互調節機制，為解析胎盤(pán)-胎兒營(yíng)養分配調控提供了關(guān)鍵的理論基礎。

Acetyl-CoA metabolism maintains histone acetylation for syncytialization of human placental trophoblast stem cells 研究論文

       研究團隊首先對孕早期人類(lèi)胎盤(pán)的原代CTB和STB中糖代謝多個(gè)關(guān)鍵代謝酶進(jìn)行檢測，發(fā)現CTB中糖酵解及糖原代謝環(huán)節的關(guān)鍵代謝酶表達量顯著(zhù)高于STB，同時(shí)CTB中有較多的糖原累積。代謝組學(xué)分析表明，CTB中糖酵解代謝活躍，而STB中脂代謝和激素代謝更加活躍。hTSC體外合體化模型中的研究結果同樣顯示，hTSC中糖酵解關(guān)鍵酶表達量顯著(zhù)高于合體化4天（STB-D4）和合體化6天（STB-D6）的細胞。這些結果表明未分化的CTB和hTSC中糖酵解水平更為活躍。
       基于上述細胞代謝模式，研究團隊推測糖酵解抑制可能促進(jìn)合體化進(jìn)程。然而與預期相反，糖酵解上下游抑制劑（2-dg和oxamate）處理hTSC能夠劑量依賴(lài)性地抑制合體化進(jìn)程，而添加糖酵解通路中的關(guān)鍵代謝物（葡萄糖，丙酮酸和乙酸）能夠在一定劑量范圍內顯著(zhù)提升hTSC的合體化水平。補充乙酸（用于補充胞內乙酰CoA）還可有效挽救oxamate造成的hTSC合體化損傷。這些結果表明，雖然STB中糖酵解水平明顯降低，但糖酵解途徑及其產(chǎn)生的乙酰CoA對于hTSC的合體化分化進(jìn)程必不可缺。
       進(jìn)一步地，研究團隊利用轉錄組分析發(fā)現補充乙酸不僅能夠挽救因oxamate造成的合體化啟動(dòng)和STB功能相關(guān)基因的表達異常，還能夠改善因oxamate造成的細胞炎癥反應。已知胞內乙酰CoA對于蛋白乙?；?、尤其是組蛋白乙?；种匾?，研究團隊在hTSC中發(fā)現乙酸提供的乙酰CoA能夠有效恢復由oxamate造成的多個(gè)組蛋白（H3K9/18/27和H4K16）乙?；较陆档膯?wèn)題。深入的CUT&Tag-seq分析結果顯示，在hTSC合體化過(guò)程中，乙酰CoA所“挽救”的乙?；揎椊M蛋白主要存在于合體化啟動(dòng)、內分泌和炎性反應等關(guān)鍵功能相關(guān)基因的TSS區，由此解析了糖酵解-乙酰輔酶A路徑調控hTSC分化命運的表觀(guān)遺傳機制。最后，研究團隊通過(guò)小鼠皮下hTSC移植模型發(fā)現，短暫的糖酵解缺乏能夠持續影響hTSC在體內的分化和發(fā)育潛能。
       綜上所述，該研究詳細描繪了人類(lèi)滋養層干細胞分化過(guò)程中糖脂代謝的模式變化，并揭示了hTSC利用基礎水平糖酵解產(chǎn)生乙酰CoA維持特定組蛋白的乙?；?，在調控細胞命運、感知營(yíng)養、抵御炎癥、增強內分泌等重要細胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵的表觀(guān)遺傳調控作用。
      
干細胞分化
     
       這一研究提出了滋養層干細胞中代謝編程與細胞命運之間交互調節的新機制，為進(jìn)一步揭示胎盤(pán)-胎兒營(yíng)養分配機理奠定了基礎，并為胎盤(pán)發(fā)育障礙相關(guān)疾病的代謝干預策略提供了科學(xué)數據支撐。
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