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CAR-T細胞已經(jīng)在一些血液腫瘤患者中取得了顯著(zhù)效果。然而，它們在對抗其他癌癥（包括胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等實(shí)體瘤）時(shí)效果不佳。研究人員一直在尋找提高CAR-T細胞療法效果的方法。近日在Science Immunology上發(fā)表的最新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)銜的團隊發(fā)現，使用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除CD5蛋白的表達，可以大大增強CAR-T細胞療法對多種癌癥（包括實(shí)體瘤）的效果。
在這項研究中，研究人員最初關(guān)注CD5作為抗癌靶點(diǎn)。CD5蛋白在T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病的惡性T細胞上高度表達。目前尚沒(méi)有CAR-T細胞療法被批準用于治療T細胞淋巴瘤。
研究團隊首先設計了靶向CD5的CAR-T細胞來(lái)治療這些惡性腫瘤，但很快意識到他們需要在CAR-T細胞中敲除CD5以防止CAR-T細胞自相殘殺，因為CAR-T細胞自然表達CD5。因此，他們使用CRISPR基因編輯技術(shù)刪除了CAR-T細胞中編碼CD5的基因，使改造后的細胞不會(huì )相互攻擊。事實(shí)證明，這種CD5的敲除在實(shí)驗中顯著(zhù)提高了對多種T細胞惡性腫瘤的效果。
然而，科學(xué)家們很快意識到，CD5敲除能夠廣泛增強多種CAR-T細胞對血液和實(shí)體癌癥的抗腫瘤效果。當他們在實(shí)驗室研究中測試CD5敲除策略對靶向非CD5靶點(diǎn)的CAR-T細胞的影響時(shí)，研究人員發(fā)現了類(lèi)似的效果改進(jìn)。他們觀(guān)察到了CAR-T細胞的增殖和生存率增加，以及癌細胞殺傷活性的提升，而這些效果超過(guò)了已知免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1敲除后的效果。研究人員還發(fā)現，CD5敲除可以改善其他T細胞的抗癌活性，這再次表明CD5是這些細胞中的一個(gè)重要免疫檢查點(diǎn)蛋白。
在這項研究中，團隊還詳細介紹了CD5敲除的分子機制，顯示它增強了與T細胞激活和細胞殺傷效果相關(guān)的基因活性。通過(guò)分析一個(gè)大型腫瘤活檢數據庫，研究人員還發(fā)現T細胞中相對較低的CD5表達與患者更好的預后相關(guān)。
“我們在臨床前模型中發(fā)現，敲除CD5顯著(zhù)增強了CAR-T細胞對多種癌癥的治療效果，”論文的資深作者，賓夕法尼亞大學(xué)細胞免疫治療中心研究員Marco Ruella博士表示，“這表明CD5敲除可能是增強CAR-T細胞功能的通用策略。”
Ruella博士已經(jīng)聯(lián)合創(chuàng )建了新銳生物技術(shù)公司Vittoria Biotherapeutics，致力于解決目前CAR-T細胞療法的局限。該公司開(kāi)發(fā)的靶向CD5的CAR-T細胞療法預計在今年展開(kāi)1期臨床試驗。
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