癌癥免疫療法的一個(gè)理想結果是產(chǎn)生能夠摧毀腫瘤的腫瘤特異性CD8+溶細胞性T細胞（CTL）。盡管這些效應細胞的誘導通常由“輔助”CD4+T細胞促進(jìn)，但這一過(guò)程可能會(huì )受到CD4+ FOXP3+調節性T細胞（Treg細胞）的抑制。也就是說(shuō)，CD4+T細胞既能增強也能抑制腫瘤免疫。
最近的研究表明，常規的Treg細胞可能不是在逐漸生長(cháng)的腫瘤中存在的唯一免疫抑制性 CD4+T細胞群，還有其他CD4+T細胞也參與抑制這種反應，但確定這些細胞的起源、性質(zhì)和功能一直具有挑戰性。這總體上對癌癥免疫療法，特別是癌癥特異性新抗原疫苗造成了理論和實(shí)踐上的限制。
2024年7月24日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究表明，具有維持外周耐受作用的細胞毒性1型調節性T細胞（Tr1細胞），也會(huì )抑制抗腫瘤反應，從而阻礙對癌癥的免疫控制功能。這項研究不僅揭示了已知的CD4+T細胞亞群的新功能，還提供了一種規避它們對癌癥免疫治理抑制作用的策略。
1型調節性T細胞（Tr1細胞）是一種CD4+T細胞亞型，其維持耐受的能力在自身免疫和慢性感染中已得到充分證實(shí)，并被認為有助于癌癥免疫抑制。然而，Tr1細胞并非基于主轉錄因子來(lái)定義，而是被認定為FOXP3陰性、產(chǎn)生IL-10的抑制性細胞。
在這項研究中，研究團隊利用特征明確的同基因小鼠肉瘤模型表明，雖然包含腫瘤特異性MHC-I新抗原和低劑量腫瘤特異性MHC-II新抗原的合成長(cháng)肽（SLP）新抗原疫苗能有效促進(jìn)腫瘤排斥，但表達高劑量相同MHC-II新抗原的類(lèi)似疫苗卻出乎意料地誘導出不同于Treg細胞的免疫抑制性CD4+T細胞，抑制了腫瘤消除。
研究團隊將這些細胞表征為表達IL-10、顆粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的1型調節性T細胞（Tr1細胞），進(jìn)而深入了解了它們的發(fā)育和作用機制，并驗證了規避其抑制活性的策略。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，在對抗PD-1治療變得不敏感的小鼠不斷生長(cháng)的腫瘤中，以及在對免疫檢查點(diǎn)治療和癌癥疫苗反應不佳的人類(lèi)癌癥患者中，可以發(fā)現類(lèi)似的CD4+T細胞群。從機制上講，高劑量MHC-II新抗原誘導的Tr1細胞選擇性地殺死呈遞MHC-II腫瘤抗原的1型常規樹(shù)突狀細胞（cDC1），導致腫瘤中cDC1的數量減少。
研究團隊進(jìn)一步證明，消除這些細胞或抑制其功能，可使癌癥免疫治療更有效。這些數據表明，具有維持外周耐受作用的細胞毒性Tr1細胞，也會(huì )抑制抗腫瘤反應，從而阻礙對癌癥的免疫控制功能。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究不僅揭示了已知的CD4+T細胞亞群的新功能，還提供了一種規避它們對癌癥免疫治療抑制作用的策略。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07752-y
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