精準醫學(xué)所面臨的核心挑戰是開(kāi)發(fā)臨床上有用的工具來(lái)識別高風(fēng)險個(gè)體，從而能夠及時(shí)診斷、早期啟動(dòng)治療并改善患者結局。臨床上推薦的預測疾病發(fā)病風(fēng)險的工具被廣泛用于心臟病發(fā)作和卒中，但很少用于其他疾病。在不同的疾病病理中，從最初出現癥狀開(kāi)始到最終確診往往要歷經(jīng)數月乃至數年。
在過(guò)去幾十年里，單一血漿蛋白已被確定為少數疾病的特異性診斷方法，包括用于心力衰竭診斷的B型利鈉肽（BNP），用于急性冠脈綜合征診斷的肌鈣蛋白，以及用于創(chuàng )傷性腦損傷的泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）。
而通過(guò)血漿蛋白質(zhì)組學(xué)對數千種蛋白質(zhì)進(jìn)行評估，并開(kāi)展不限于單一疾病的探索性研究，是加快應對上述挑戰進(jìn)程的一項有前途的技術(shù)。
2024年7月22日，劍橋大學(xué)、葛蘭素史克（GSK）公司等機構的研究人員合作，在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases 的研究論文。
這項迄今為止最大規模的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，只需檢測血漿中5-20種蛋白，即可預測未來(lái)患上跨臨床專(zhuān)科的52種不同疾?。ɡ缍喟l(fā)性骨髓瘤、特發(fā)性肺纖維化等）的風(fēng)險。這些蛋白質(zhì)標簽的預測效果比臨床實(shí)踐中用于風(fēng)險預測的標準風(fēng)險因素和血液測試表現更好。
血漿蛋白質(zhì)組學(xué)單獨或組合使用是否能在廣泛的疾病中提供臨床上有用的預測或機制信息，由于若干原因目前尚不清楚。首先，此前的蛋白質(zhì)組學(xué)研究參與者太少，無(wú)法評估罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病。其次，之前關(guān)于疾病發(fā)作的研究側重于一小部分常見(jiàn)疾病，而不是采取一種無(wú)偏見(jiàn)的發(fā)現方法。第三，此前的研究尚未報告與臨床模型（不含蛋白質(zhì)）相比的篩查指標，而這些指標可能有助于整合到健康記錄和轉化評估中。
在這項最新研究中，研究團隊使用了來(lái)自英國生物樣本庫制藥蛋白質(zhì)組學(xué)項目（UKB-PPP）的數據，這也是迄今為止最大規模的蛋白質(zhì)組學(xué)研究，研究團隊希望能夠實(shí)現以下幾個(gè)目標：
1、系統性地探究可測量的血漿蛋白質(zhì)組在218種常見(jiàn)和罕見(jiàn)疾病的10年發(fā)病率的預測潛力，超越基于常規護理（無(wú)論有無(wú)臨床檢測）中獲得的信息以及多基因風(fēng)險評分的模型；
2、與跨疾病共享的那些相比，確定指向潛在病因機制的疾病特異性蛋白質(zhì)預測因子；
3、確定疾病蛋白質(zhì)組學(xué)特征的篩查指標是否達到或超過(guò)當前臨床實(shí)踐中使用的血液檢測指標。
研究團隊對來(lái)自隨機選取的41931名英國生物樣本庫（UK Biobank）參與者的約3000種血漿蛋白質(zhì)進(jìn)行了測量，然后將這些參與者的蛋白質(zhì)組學(xué)數據與他們的電子健康記錄相關(guān)聯(lián)。
研究團隊使用先進(jìn)的分析技術(shù)為每種疾病確定了5-20種對預測最為重要的蛋白質(zhì)“標簽”。分析結果顯示，對于其中67種病理各異的疾病，包含這5-20種蛋白質(zhì)的稀疏模型的預測性能優(yōu)于使用基本臨床信息開(kāi)發(fā)的模型，包括基于血細胞計數、膽固醇、腎功能和糖尿病檢測（糖化血紅蛋白）的預測模型。
而對于包括多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、運動(dòng)神經(jīng)元疾病、肺纖維化和擴張型心肌病在內的52種疾病，稀疏蛋白質(zhì)模型的預測表現進(jìn)一步優(yōu)于使用基本信息結合臨床檢測數據開(kāi)發(fā)的模型。對于多發(fā)性骨髓瘤，新診斷患者骨髓的單細胞RNA測序表明，5種預測蛋白中有4種在漿細胞中特異性表達，這與這些蛋白強大的預測能力相一致。
研究團隊還在歐洲諾?？税┌Y前瞻性研究（EPIC—Norfolk）中對該稀疏蛋白質(zhì)模型進(jìn)行了外部復制試驗，結果顯示，對于所測試的6種疾病的預測具有良好的通用性。
這些研究結果表明，僅需少量的血漿蛋白標簽，包括疾病特異性蛋白質(zhì)和在多種疾病中共享的蛋白質(zhì)預測因子，就能為常見(jiàn)和罕見(jiàn)疾病提供了臨床上有用的預測。
論文共同通訊作者、葛蘭素史克（GSK）副總裁作者 Robert Scott 博士表示，藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)關(guān)鍵挑戰是確定最有可能從新藥中受益的患者。這項工作展示了使用大規模蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)來(lái)識別多種疾病中高風(fēng)險個(gè)體的前景，并且與我們利用技術(shù)加深對人類(lèi)生物學(xué)和疾病理解的方法相一致。 進(jìn)一步的工作將擴展這些見(jiàn)解，并提高我們對如何最好地應用它們以支持提高藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的成功率和效率的理解。
最后，研究團隊表示，測量和討論未來(lái)心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險給患者帶來(lái)的益處是公認的。這項研究為包括罕見(jiàn)病在內的多種疾病開(kāi)辟了新的預測可能性。其中許多疾病目前可能需要數月甚至數年才能確診，而這項研究為及時(shí)診斷提供了全新的機會(huì )。
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03142-z
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