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肝癌通?？煞譃樵l(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類(lèi)，原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌和混合型肝癌，其中肝細胞癌占85%~90%以上。目前早期肝細胞癌患者的治療方法包括局部消融、切除和肝移植，治療后的5年總生存率超過(guò)50%。然而，晚期肝細胞癌患者的治療選擇有限，接受索拉非尼或侖伐替尼等治療的晚期肝細胞癌患者的中位總生存期為10.7-14.6個(gè)月，因此亟需新的治療方案來(lái)延長(cháng)晚期肝癌患者的總生存期。
今年4月，一篇題為“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的文章報道了一種新型工程化IL-21受體（IL-21R-TCR-T）的TCR-T細胞治療肝癌的研究。
研究人員在確定IL-21信號在TCR-T中的生物學(xué)效應后，建立了一種新型工程化IL-21受體，兩條IL-21Rα鏈通過(guò)跨膜結構域中的二硫鍵連接，形成IL-21Rα同源二聚體，IL-21Rα鏈同源二聚體的胞外結構域被源自CD34的胞外結構域所取代，以提供檢測轉導細胞的方法。然后，將設計好的IL-21Rα同源二聚體連接到慢病毒載體中的TCRα和β鏈上。通過(guò)慢病毒轉導得到IL-21R-TCR-T。
研究表明IL-21R-TCR-T在體外和體內均表現出更好的活化增殖和良好的抗腫瘤功能。IL-21R-TCR-T在重復腫瘤抗原刺激下表現出比常規TCR-T更低的分化、耗竭和凋亡表型。該研究強調了攜帶工程化IL-21R的AFP-TCR-T作為一種有前景的抗肝癌策略的有效性，為下一代TCR-T治療肝細胞癌提供了新的思路。
基于上述文獻研究，我們發(fā)現如肝細胞癌這樣的實(shí)體瘤細胞治療研究在國內呈現各不一致的開(kāi)發(fā)策略，但基本上都有涉及工程化細胞改造，國內創(chuàng )新藥企通過(guò)各種策略來(lái)提高肝細胞癌的細胞治療效果，接下來(lái)我們將通過(guò)一系列數據來(lái)進(jìn)一步驗證并深化這一觀(guān)察。
國內肝癌細胞治療格局
中國肝癌新發(fā)和死亡病例數均居世界前列，隨著(zhù)國內近幾年創(chuàng )新藥企的發(fā)力和政策的大力支持，不少針對肝癌的細胞療法均取得了令人振奮的進(jìn)展。醫麥客不完全統計了針對肝癌的細胞療法，共有16家企業(yè)的16款候選產(chǎn)品已獲批IND進(jìn)入臨床階段（只統計明確針對肝癌的候選產(chǎn)品，不含僅進(jìn)入IIT研究候選產(chǎn)品，如有不全歡迎補充）。
▲ 國內已獲批IND進(jìn)入臨床階段的肝癌細胞治療管線(xiàn)盤(pán)點(diǎn)
（圖片來(lái)源：醫麥客整理）
可以看到當前肝癌細胞治療領(lǐng)域呈現出多元化和快速發(fā)展的格局，多種新型治療手段正在研發(fā)中。包括TIL、CAR-T、TCR-T、T細胞、RAK細胞以及iNKT。在細胞具體類(lèi)型多樣化的同時(shí)，又結合了基因編輯技術(shù)、遞送技術(shù)等前沿手段。在研發(fā)肝癌治療的創(chuàng )新療法同時(shí)，也有創(chuàng )新療法是研發(fā)用于預防肝癌復發(fā)的，整體而言，覆蓋面較全，有望提高肝癌的治療效果，延長(cháng)患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。
從靶點(diǎn)來(lái)看，既有GPC3這一肝癌熱門(mén)靶點(diǎn)，因其在肝癌細胞中的高表達率和相對特異性，吸引了眾多企業(yè)的關(guān)注與投入；又有NKG2DL這一“另辟蹊徑”的靶點(diǎn)，其包含了對于肝癌治療機制的深入理解和創(chuàng )新思考；還有病毒靶點(diǎn)這一重要方向，這種策略不僅可以直接針對肝癌的誘因進(jìn)行治療，還可能通過(guò)改善肝臟的微環(huán)境來(lái)增強其他治療手段的效果。
從研發(fā)階段來(lái)看，進(jìn)展較快的已經(jīng)到了2期，大部分處于臨床1期研發(fā)階段；在研發(fā)模式上，有的企業(yè)選擇自主研發(fā)，通過(guò)內部團隊的努力和投入來(lái)推動(dòng)項目的進(jìn)展；而有的企業(yè)則選擇了建立合作關(guān)系，與跨國制藥公司、研究機構或其他企業(yè)攜手共進(jìn)，共同推動(dòng)肝癌治療領(lǐng)域的發(fā)展。
百吉生物BST02是全球首款進(jìn)入臨床階段針對肝癌的TIL細胞治療候選藥物，具有治療所有類(lèi)型肝癌的潛力。相比于傳統TIL療法，BST02無(wú)需高劑量白介素-2輔助用藥，提升了治療的安全性，同時(shí)其能夠支持凍存，突破了距離限制。
在相繼獲得FDA和NMPA的臨床試驗許可后，百吉生物于今年7月宣布BST02的中美注冊臨床1期試驗已成功迎來(lái)首例受試者入組，百吉生物計劃在今年年底前完成所有1期受試者的招募。值得一提的是，百吉生物目前已經(jīng)獲得中美雙報雙批8個(gè)臨床試驗批件，候選產(chǎn)品覆蓋CAR-T、TCR-T和TIL三大前沿T細胞療法。
CAR-T和TCR-T細胞療法針對肝癌的候選產(chǎn)品較多。凱地醫療的KD-025是國內首個(gè)獲批臨床的NKG2DL CAR-T細胞療法，適應癥為NKG2DL陽(yáng)性實(shí)體瘤，包括結直腸癌、肝癌、膠質(zhì)瘤等。
在TCR-T療法領(lǐng)域，來(lái)恩生物的LioCyx-M004不同于病毒轉導，其應用mRNA編碼TCR，并通過(guò)電穿孔導入T細胞中。這種使得TCR-T療法更加安全可控，可以實(shí)現多次回輸給藥，以達到預期的治療效果。另外，根據藥明巨諾的官網(wǎng)顯示，其管線(xiàn)中有候選產(chǎn)品JWATM204（GPC3 TCR-T）、JWATM214、JWATM203（AFP TCR-T）和JWATM213均針對肝癌。其中，JWATM204、JWATM214正在中國進(jìn)行研究者發(fā)起的1期試驗。（未查詢(xún)到這4款候選產(chǎn)品在CDE獲批IND信息，因此這4款未加入表中）。
永泰生物EAL屬于多靶點(diǎn)腫瘤免疫細胞療法，最初取自患者自體外周血中的T細胞經(jīng)活化、擴增培育而成，以CD8+殺傷性T細胞為主要活性成分。目前，正在進(jìn)行以預防肝癌手術(shù)后復發(fā)為臨床適應癥的2期臨床試驗研究。
另外，基因啟明的GKL-006是全球首個(gè)針對肝癌獲批臨床的iNKT細胞療法，在獲批用于針對不可切除的原發(fā)性肝細胞癌后，其針對原發(fā)性肝細胞胞癌患者根治性切除術(shù)后預防高危復發(fā)的IND申請于今年6月獲批。目前，這款候選產(chǎn)品處于1期臨床階段，“小眾”又值得期待。本文不再一一舉例具體候選產(chǎn)品。
總結
整體而言，國內肝癌細胞治療領(lǐng)域正處于快速發(fā)展階段，希望能夠早日推出安全有效的創(chuàng )新細胞療法為肝癌患者帶來(lái)更多選擇。
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