在康寧杰瑞KN046治療胰腺癌的三期臨床失敗后，“攻克癌王”的市場(chǎng)呼聲偃息旗鼓。如今，海外一項大獲成功的臨床，又激發(fā)了人們對于“攻克癌王”的遐想和做多熱情。

       7月15日晚，Revolution Medicines公布泛RAS抑制劑RMC-6236的1b期臨床積極結果：RMC-6236單藥二線(xiàn)治療KRAS G12X突變PDAC（胰腺導管腺癌）患者，可使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達8.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）達近90%。

       據悉，Revolution Medicines已經(jīng)在準備開(kāi)展PDAC患者二線(xiàn)療法的全球性隨機臨床3期試驗，以比較每日一次的RMC-6236對比化療在二線(xiàn)PDAC患者治療的差異性。

       數據公布后，盡管Revolution Medicines當日漲幅并不驚人，但未公布該項數據前，這僅僅是一家只有三款早期臨床管線(xiàn)的Biotech，市值就已經(jīng)高達70億美金（折合人民幣約508.6億）。

       如此夸張的市值呈現，到底是RAS賽道的賦能、Baker兄弟重倉加持，還是公司本身技術(shù)和管線(xiàn)所展現出的巨大前景？這顯然值得投資者深思。

       （Revolution Medicines管線(xiàn) 圖源：公司官網(wǎng)）

       僅僅從胰腺癌的數據呈現上，能看出Revolution Medicines真的有些東西。

       01

       KRAS抑制劑潛力與RVMD技術(shù)策略的獨特性

       據統計，全球約30%的癌癥病例與RAS基因突變有關(guān)，其中KRAS細胞信號通路中的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，其突變導致癌癥占所有RAS突變的85%，在胰腺癌（90%）、結直腸癌（30～50%）、非小細胞肺癌（15～20%）等癌癥中普遍存在。

       KRAS最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是G12（占到所有突變位點(diǎn)的83%），主要突變類(lèi)型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。

       KRAS抑制劑的廣闊潛力毋庸置疑，據DelveInsight的分析，KRAS抑制劑2022年市場(chǎng)規模將達到2.4億美元，預計到2032可達100億美元，CARG高達36%。

       不過(guò)，目前KRAS抑制劑市場(chǎng)爆發(fā)也遇到一些障礙：

       1）盡管KRAS突變胰腺癌中更為常見(jiàn)，但受限于研發(fā)管線(xiàn)的突破，而使得非小細胞肺癌、結直腸癌被市場(chǎng)視為KRAS抑制劑的第一、二大適應癥市場(chǎng)；

       2）全球已獲批的KRAS抑制劑Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵，一方面治療緩解率均不超過(guò)30-40%、mPFS普遍在6個(gè)月左右（并非理想的療效）；另一方面，Sotorasib和Adagasib在商業(yè)化上市后銷(xiāo)售進(jìn)展均不及預期（兩個(gè)方面是結合的，療效非突破性且同類(lèi)其他靶點(diǎn)競品較多，導致潛在商業(yè)化不及預期）。

       Revolution Medicines旗下RMC-6236管線(xiàn)在二線(xiàn)胰腺癌上的突破給了KRAS抑制劑一個(gè)噴發(fā)口，無(wú)論是胰腺癌患者大量的未滿(mǎn)足需求，還是RMC-623潛在能夠極大提升胰腺癌患者生存期的療效，都足以讓其成為重磅藥物。

       這里就不得不提RMC-6236與現有KRAS抑制劑的差異。

       不同于現有獲批的KRAS G12C抑制劑僅針對一種特定的突變，RMC-6236是一款泛KRAS抑制劑，它對典型RAS亞型的突變型和其它變體均具備活性，KRAS G12X稱(chēng)呼的由來(lái)也是如此（X = A、D、R、S或V），這意味著(zhù)RMC-6236擁有更廣闊的效力和市場(chǎng)空間。

       更獨特的，是Revolution Medicines三元復合物抑制劑平臺。

       該平臺可以設計一種與CypA（親環(huán)蛋白A）結合的分子，與CypA結合后的二元復合物對RAS（ON）蛋白有著(zhù)高親和力，最終與不同的RAS（ON）蛋白結合成三元復合物，阻斷了KRAS與其下游信號因子之間的相互作用，達到抑制腫瘤的目的（RAS蛋白是二元分子開(kāi)關(guān)，分別有“ON”、“OFF”兩種狀態(tài)，研究表明RAS（ON）是KRAS驅動(dòng)的腫瘤發(fā)生和腫瘤維持所必需的。）。

       02

       胰腺癌的難題

       Revolution Medicines這個(gè)技術(shù)平臺的特性，用RMC-6236的早期臨床成果取得了很好的市場(chǎng)驗證，這可能意味著(zhù)公司有機會(huì )在更多的“不可成藥靶點(diǎn)”上取得成功。

       顯然，攻克“癌王”這種問(wèn)題難度系數拉滿(mǎn)，市場(chǎng)同樣給予了Revolution Medicines饋贈。

       公司材料指出，美國每年有6萬(wàn)的新發(fā)胰腺癌病例，其中92%具有RAS驅動(dòng)突變，有85%患者是KRAS G12X突變。

       更早的數據顯示，2022年全球胰腺癌發(fā)病人數約超過(guò)50萬(wàn)，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。同時(shí)，胰腺癌的治療手段非常有限（主要以化療為主），缺乏有效的靶向或免疫療法。

       目前，胰腺癌的一線(xiàn)治療方案是NALIRIFOX方案（伊立替康脂質(zhì)體+5-氟尿嘧啶/亞葉酸+奧沙利鉑），中位OS、中位PFS分別為11.9個(gè)月、7.4個(gè)月。

       一線(xiàn)治療曾經(jīng)經(jīng)歷過(guò)迭代（從雙聯(lián)方案到NALIRIFOX），但接受化療后二線(xiàn)及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線(xiàn)標準治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個(gè)月。

       從上述對比，不難看出RMC-6236對二線(xiàn)胰腺癌治療的“革命性”突破：

       1）鑒于超過(guò)90%胰腺癌患者具有RAS基因驅動(dòng)突變，RMC-6236可覆蓋絕大多數KRAS G12突變亞型，治療范圍不受局限；

       2）尚不考慮不同試驗ORR的差異性，對比二線(xiàn)標準療法，RMC-6236單藥顯著(zhù)提升了患者的PFS，其mPFS甚至超越了過(guò)去大部分試驗的患者總生存期；

       3）RMC-6236的安全性可控，并未有患者因為不良反應而退出臨床，試驗三級及以上不良反應事件率約22%，最經(jīng)常發(fā)生的事件為皮疹。

       值得注意的是，RMC-6236一期試驗的優(yōu)異數據并不是小樣本人群得出的，其胰腺癌入組人群高達171人，這也是為何公司經(jīng)與FDA溝通后直接著(zhù)手準備三期臨床的原因，RMC-6236可以說(shuō)是目前二線(xiàn)治療胰腺癌潛在的最優(yōu)解管線(xiàn)之一。

       03

       國內藥企不斷發(fā)起沖擊

       泛KRAS抑制劑，國內Biotech的進(jìn)度顯然是落后海外一截。

       針對KRAS靶向療法，國內臨床在研管線(xiàn)幾乎“清一色”扎堆KRAS G12C，但該驅動(dòng)突變僅在2%的胰腺癌中出現，幾乎很少在研管線(xiàn)開(kāi)胰腺癌臨床；另外，開(kāi)始有零星的KRAS G12D管線(xiàn)進(jìn)入臨床（最高狀態(tài)為恒瑞醫藥處于臨床一期的HRS-4642），KRAS G12D是胰腺癌中最常見(jiàn)的KRAS基因突變，約占41%。

       由于KRAS G12D尚未有國產(chǎn)分子的臨床數據公布，最備受關(guān)注的胰腺癌探索管線(xiàn)是加科思的格來(lái)雷塞。2024初，加科思公布了格來(lái)雷塞最新I/II期數據：二線(xiàn)及以后的KRAS G12C突變胰腺癌患者中，接受格來(lái)雷塞治療組的ORR為41.9%，DCR為93.5%，mPFS為5.6個(gè)月，mOS為10.7個(gè)月。

       盡管格來(lái)雷塞數據對比現有二線(xiàn)治療標準非常出色，胰腺癌患者中KRAS G12C突變較少，所以相關(guān)治療藥物在胰腺癌市場(chǎng)潛力較為受限，但更強大的國產(chǎn)分子正在兌現，ADC、雙抗都在努力突圍。

       信達生物環(huán)繞CLDN18.2靶點(diǎn)布局的ADC管線(xiàn)IBI-343和雙抗（IBI-389）在早期數據中展現出了出色的潛力。

       IBI343在接受至少一線(xiàn)治療胰腺癌患者的一期數據顯示：10位CLDN18.2高表達（IHC檢測≥60%）接受IBI343治療的胰腺癌患者中，ORR達到40%，DCR高達90%；

       IBI389一期臨床數據顯示：在27例接受治療并至少接受一次基線(xiàn)后腫瘤評估的胰腺癌患者中，ORR為29.6%，確診客觀(guān)緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%。

       樂(lè )普生物的TF ADC管線(xiàn)MRG004A，在胰腺癌同樣也具備較好的成藥潛力。

       MRG004A在A(yíng)SCO大會(huì )最新公布的I/II期臨床數據顯示，在12名中位治療線(xiàn)數為3的胰腺癌患者中，有4例部分緩解（PR）和6例疾病穩定（SD），整體ORR為33.3%，DCR為83.3%。其中，5名患者為T(mén)F高表達（TF≥50%），包括4名患者達到PR、1名患者SD。

       無(wú)論是信達生物還是樂(lè )普生物管線(xiàn)的早期數據，我們都看到了現有二線(xiàn)胰腺癌臨床獲益獲得極大提升的曙光，這將有助于延長(cháng)該疾病領(lǐng)域患者的總生存期和預后，擴充治療藥物的市場(chǎng)空間。

       同時(shí)，和黃醫藥的呋喹替尼、科濟藥業(yè)的CT031等更多國產(chǎn)臨床階段分子也正在努力。

       結語(yǔ)：泛RAS抑制劑的前景廣闊，國內Biotech們雖然沒(méi)有跟上這條路線(xiàn)，但依舊有機會(huì )跟著(zhù)這條線(xiàn)進(jìn)行后續研發(fā)。反過(guò)來(lái)在A(yíng)DC、雙抗領(lǐng)域，國內Biotech通過(guò)不同消化道癌癥靶點(diǎn)的探索，在胰腺癌的布局上取得了先機，期待后續更多臨床數據。