世人皆知“藥王”禮來(lái)是以GLP-1發(fā)家，但卻鮮有人知曉，禮來(lái)近9000億美元市值背后，其阿爾茲海默癥（簡(jiǎn)稱(chēng)AD）的研究也貢獻了不低的市場(chǎng)估值。

       禮來(lái)之所以能夠在市值上領(lǐng)先于諾和諾德，除減肥神藥替爾泊肽的加速放量外，更核心的原因在于長(cháng)久以來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域的持續鉆研。實(shí)際上，在過(guò)去五年中，每當禮來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域有所突破后，都會(huì )提振公司股價(jià)的上漲。

       7月2日，禮來(lái)研發(fā)的Kisunla（Donanemab）獲FDA批準用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病，正式踏入了AD這個(gè)千億美元潛力市場(chǎng)的大門(mén)，并將與渤健展開(kāi)正面交鋒。禮來(lái)終于揮出了手中的“第二把劍”。

       01

       挑戰風(fēng)車(chē)的騎士

       禮來(lái)布局AD，這曾被視為是一個(gè)“唐吉坷德”式的行為。

       盡管AD已經(jīng)被發(fā)現百余年，但人類(lèi)卻始終無(wú)法找到攻克它的方式。目前，全球約有5000萬(wàn)AD患者，隨著(zhù)全球人口老齡化的加劇，預計到2050年時(shí)，這個(gè)數字將會(huì )達到1.3億。隨著(zhù)年紀的增長(cháng)，罹患AD的概率越高，85歲老人患AD的概率超過(guò)30%?？梢哉f(shuō)，AD是一個(gè)與我們每一個(gè)人都息息相關(guān)的疾病。

圖：衰老與阿爾茨海默病，來(lái)源：西部證券

       在2021年之前，美國FDA僅批準過(guò)6種治療AD的藥物，且這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理性變化，更不能逆轉或減緩已經(jīng)發(fā)生的疾病進(jìn)程，此外這些藥物還存在諸多的副作用。

       龐大的用戶(hù)基數，神秘的發(fā)病機制，激發(fā)了無(wú)數科學(xué)家的好勝心，因此攻克AD也成為醫藥產(chǎn)業(yè)極為重要的一個(gè)課題。為了找到問(wèn)題的答案，無(wú)數藥企投入大量的時(shí)間與金錢(qián)，但最終卻始終沒(méi)有收獲，甚至連其發(fā)病理論都難以摸清，因此AD一度被稱(chēng)為藥企“研發(fā)黑洞”。

       在這一眾藥企中，禮來(lái)可謂是最執著(zhù)的一個(gè)。早在上世紀90年代，禮來(lái)就開(kāi)始投身于A(yíng)D藥物研發(fā)。

       1992年，英國科學(xué)家約翰·哈迪在《?科學(xué)》?雜志上發(fā)表了“Aβ級聯(lián)假說(shuō)”。這種假說(shuō)認為Aβ沉積是一系列分子事件的主要觸發(fā)因素，這些事件導致產(chǎn)生過(guò)度磷酸化tau蛋白寡聚體，從而導致神經(jīng)元凋亡機制的激活，最終導致AD發(fā)生。在這套理論體系下，“Aβ是殺手，tau是吸煙槍?zhuān)窠?jīng)元是受害者”。

       “Aβ級聯(lián)假說(shuō)”給AD藥物研發(fā)提供了新的思路，禮來(lái)科學(xué)家根據這一假說(shuō)，設計了一種針對可溶性β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體——Solanezumab，并在2002年于《Nature Neuroscience》中公開(kāi)了他們的研究成果。然而，在經(jīng)歷十年的漫長(cháng)臨床研究后，這款藥物還是在2012年被證實(shí)無(wú)效，最終倒在III期臨床試驗中。

       面對失敗，禮來(lái)并未完全喪失信心，他們認為Solanezumab的機制沒(méi)有問(wèn)題，雖然無(wú)法治療輕中度AD患者，但可能對處于疾病早期階段的AD患者有效。于是禮來(lái)啟動(dòng)了新的臨床研究，在那些大腦中已出現β-淀粉樣蛋白斑塊但尚未出現癥狀的早期A(yíng)D病患者身上測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

       現實(shí)總是殘酷的。2016年11月，禮來(lái)公布臨床試驗結果：Solanezumab并沒(méi)能達到預期的理想效果，最終試驗失敗。到此時(shí)為止，禮來(lái)已經(jīng)合計為Solanezumab投入了超30億美元，然而卻換來(lái)了個(gè)寂寞，消息傳出后禮來(lái)股價(jià)當日重挫16%。再加上當時(shí)禮來(lái)核心藥物胰島素銷(xiāo)量下降，市場(chǎng)中甚至傳出禮來(lái)將被其他巨頭吞并的傳聞。

       Solanezumab只是無(wú)數AD藥物研發(fā)失敗的一個(gè)縮影。根據美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )發(fā)布的研究報告，2000-2017年，全球累計投入在A(yíng)D上的研發(fā)費用投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達99.6%，其中不乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國大藥企的慘敗。

 圖：近十年全球部分失敗的AD藥物，來(lái)源：凱萊英

       面對AD這個(gè)“研發(fā)黑洞”，禮來(lái)坦然接受了Solanezumab的失敗，但卻并沒(méi)有放棄對于這一疾病的研發(fā)。在Donanemab獲批之前，禮來(lái)已經(jīng)在A(yíng)D適應癥上投入超過(guò)80億美元的研發(fā)費用。

       02

       禮來(lái)AD策略：管線(xiàn)“賽馬”

       禮來(lái)深知AD領(lǐng)域的困難，因此它并沒(méi)有將全部資源梭哈在Solanezumab之上，而是采取了產(chǎn)品“賽馬”的矩陣布局方式。

       除了Solanezumab，禮來(lái)還同時(shí)布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等幾款AD藥物。雖然其中的Semagacestat和Lanabecestat分別于2010年和2018年宣告失敗，讓禮來(lái)公司內部對是否要堅持“Aβ級聯(lián)假說(shuō)”路線(xiàn)產(chǎn)生動(dòng)搖，但最終禮來(lái)還是選擇了堅持。在汲取失敗經(jīng)驗后，禮來(lái)將研發(fā)重點(diǎn)轉向清除沉積斑塊的抗體，而Donanemab就是這樣一款產(chǎn)品。

       在禮來(lái)AD研發(fā)體系中，Ronald DeMattos博士是關(guān)鍵人物。他于2002年加入公司，投身于Solanezumab的研發(fā)工作。在研發(fā)Solanezumab的同時(shí)，DeMattos博士就著(zhù)手開(kāi)始研究Solanezumab的“升級版本”。在研究的過(guò)程中，DeMattos博士在淀粉樣斑塊中發(fā)現了一種特定的環(huán)狀結構N3pG，這為藥物靶向遞送提供了關(guān)鍵的靶點(diǎn)，新的抗體Donanemab就此誕生。

       盡管禮來(lái)找到了最終的目標，但驗證Donanemab的過(guò)程還是充滿(mǎn)坎坷。

       臨床前階段還算順利，DeMattos花費了4年時(shí)間，培育出斑塊水平與患病人群相似的小鼠，Donanemab成功使小鼠大腦中的淀粉樣斑塊水平急劇下降。

       可到了2011年，Donanemab開(kāi)始進(jìn)入臨床I期，但來(lái)自第一階段的數據卻讓這個(gè)項目險些流產(chǎn)。數據顯示，超過(guò)90%的患者都對Donanemab產(chǎn)生了抗藥抗體，研究人員擔心這種免疫反應會(huì )阻礙藥物進(jìn)入大腦。

       好在禮來(lái)通過(guò)放射性分子結合PET掃描的方法檢測沉積斑塊，發(fā)現該藥物并沒(méi)有受到免疫反應的影響，單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的沉積斑塊，多次給藥的許多患者腦部斑塊完全被清除。這一結果讓禮來(lái)的研發(fā)人員無(wú)比振奮，開(kāi)始全力推動(dòng)Donanemab上市。

       2021年1月，禮來(lái)宣布順利地完成II期臨床試驗，結果顯示，Donanemab在18個(gè)月內將某些早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩了35%。但由于其二期臨床試驗入組患者僅有94人，而FDA特別要求禮來(lái)提供至少100名接受過(guò)12個(gè)月持續治療的患者數據，因此Donanemab被拒絕提前批準。

       然而，此時(shí)衛材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi）于2023年1月獲得FDA加速批準，7月獲FDA完全批準，成為全球首個(gè)能延緩AD進(jìn)程的藥物。雖然禮來(lái)未能在“FIC”競爭中取勝，但“后發(fā)先至”卻是其一貫的戰略。

       2023年7月，禮來(lái)宣布了Donanemab的最新完整III期臨床數據。與安慰劑相比，接受Donanemab治療18個(gè)月內，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35%。在輕度認知功能障礙的患者中效果更加明顯，減緩幅度超過(guò)了50%，并且72%的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。

圖：Donanemab的III期臨床數據，來(lái)源：太平洋證券

       從臨床研究數據來(lái)看，Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi。Leqembi在18個(gè)月內使阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩了27%。且Leqembi是每?jì)芍芙o藥一次，Donanemab每四周給藥一次。

       與其說(shuō)Donanemab是在療效上勝過(guò)了Leqembi，倒不如說(shuō)禮來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域的準備更加充分。

       03

       AD新王登基？

       基于優(yōu)異的III期臨床數據，禮來(lái)于2023年第二季度再次向FDA遞交了Donanemab的上市申請。

       FDA本應在今年第一季度對該申請作出審批決定，但在今年3月8日，FDA決定推遲Donanemab藥物的上市批準，并將組織外部專(zhuān)家會(huì )議討論該藥物的安全性和有效性，為該藥上市蒙上了陰影，當天禮來(lái)股價(jià)跌了2.31%。III期臨床數據顯示，31.4%受治療者出現了大腦微出血，明顯高于安慰劑組的13.6%，另外有3名實(shí)驗患者的死亡與治療有關(guān)。

       直至今年6月10日，FDA 獨立科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )進(jìn)行審查，根據II期和III 期臨床試驗的結果，委員會(huì )就兩個(gè)具體問(wèn)題進(jìn)行了投票。最終，委員會(huì )以11:0的票數一致贊同該藥物的有效性，并一致贊同其獲益大于風(fēng)險。至此，禮來(lái)守得云開(kāi)見(jiàn)月明。

       7月2日，禮來(lái)宣布新藥Donanemab獲FDA批準，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。Donanemab的成功獲批為AD患者提供了一種新的治療選擇，再次驗證了Aβ假說(shuō)的有效性，鼓舞了正在研究的AD治療藥物項目，為未來(lái)基于β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)指明了方向。

       同時(shí)，Donanemab獲批意味著(zhù)禮來(lái)三十余年來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域的持續投入初次獲得回報。與Leqembi相比，Donanemab是首個(gè)且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法，當患者達到一定的淀粉樣斑塊清除率，即可停止用藥，Leqembi則沒(méi)有相關(guān)停藥方案。目前Donanemab美國售價(jià)為695.65美元/瓶，單年治療費用為3.2萬(wàn)美元；相比之下，Leqembi年治療費用為2.65萬(wàn)美元。

       今年一季度，Leqembi實(shí)現營(yíng)收1900萬(wàn)美元，遠高于分析師平均預期的 700 萬(wàn)美元，這款藥物或將成為渤健未來(lái)的營(yíng)收支柱。數據更好的Donanemab無(wú)疑潛力更大，甚至有機會(huì )成為一款藥王級產(chǎn)品，極有可能成為下一個(gè)類(lèi)似減肥藥（GLP-1）的熱點(diǎn)。

       更為關(guān)鍵的是，Donanemab還只是禮來(lái)邁向AD領(lǐng)域的第一步，后續禮來(lái)仍有多款矩陣產(chǎn)品正在推進(jìn)中，禮來(lái)不會(huì )滿(mǎn)足于階段性的勝利，它會(huì )繼續不斷對產(chǎn)品進(jìn)行升級迭代。

       Remternetug就是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的另一款AD藥物，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗結果顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天后，24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實(shí)現了清除，預計2025年10月完成III期試驗。

       如今的“藥王”禮來(lái)手中已經(jīng)握著(zhù)兩把劍，一把是“GLP-1”藥物，在糖尿病領(lǐng)域和減肥領(lǐng)域大殺四方，讓后來(lái)者難以望其項背；另一把就是AD治療藥物，艱難打磨三十余年，在利劍出鞘的那一刻，短期內恐難有人撼動(dòng)禮來(lái)醫藥王者之位。