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近日，安進(jìn)擱置了一款靶向CLDN6/CD3雙特異性T細胞接合器AMG 794，并終止了其1期治療CLDN6陽(yáng)性癌癥患者的臨床研究。據悉，該研究在美國，澳大利亞和瑞士進(jìn)行，計劃入組人數為98例，目前僅入組3例。
AMG 794基于安進(jìn)的BiTE雙抗技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的，根據AlphaSense的一份記錄，安進(jìn)“首選開(kāi)創(chuàng )了BiTE的概念”，其BiTE雙抗技術(shù)平臺可以追溯到2012年收購Micromet。至于安進(jìn)為什么擱置這款候選產(chǎn)品，目前尚未有具體原因，安進(jìn)給出的說(shuō)明是基于A(yíng)MG 794開(kāi)發(fā)的商業(yè)決定，AMG 794的安全性保持不變。據猜測可能一方面跟入組進(jìn)展慢有關(guān)，這項臨床研究于2022年3月啟動(dòng)，而入組人數僅占計劃的3%。另一方面或許是出于資源調整的原因。
CLDN6靶點(diǎn)的生物創(chuàng )新藥
CLDN6是CLDN家族成員之一，是一種對細胞間連接、通透性和粘附至關(guān)重要的緊密連接蛋白，可以與信號蛋白和細胞骨架蛋白結合，參與細胞外和細胞內信號傳遞的細胞應答。CLDN6在健康成人組織中幾乎不表達或表達有限，但在多種實(shí)體瘤類(lèi)型中異常激活和高表達，包括卵巢癌、睪丸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌（HCC）和肺腺癌等，同時(shí)也是癌癥進(jìn)展和轉移的關(guān)鍵標志之一。這種差異性的表達，也使得CLDN6極有成為治療腫瘤的靶點(diǎn)的潛力。更有人認為，CLDN6是繼ClDN18.2后的下一個(gè)實(shí)體瘤熱門(mén)靶點(diǎn)。
針對CLDN6靶點(diǎn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多樣化的候選管線(xiàn)，包括ADC、雙抗、CAR-T細胞療法等。
ADC
第一三共的DS-9606a是第一三共公司基于其第二代ADC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的ADC新藥，其第二代ADC技術(shù)平臺可能基于苯并二氮卓衍生物（PBD）構建，并重點(diǎn)研發(fā)靶向CLDN6/9的ADC藥物。目前，該候選產(chǎn)品的首次人體臨床試驗（FIH）已經(jīng)啟動(dòng)，并在ClinicalTrials.gov上進(jìn)行了登記，擬入組125例晚期實(shí)體瘤患者，旨在評估DS-9606a的安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量（MTD）和擴展推薦劑量（RDE）。
雙抗
CAR-T
其在ESMO大會(huì )上公布的首個(gè)人體1/2期試驗更新數據顯示，38名患者的總緩解率（ORR）為45%，疾病控制率（DCR）為74%此外，27名患者接受CLDN6 CAR-T細胞治療，無(wú)論是否聯(lián)合使用CARVac。在劑量水平2（1x108個(gè)CAR-T細胞）下，13例患者出現部分緩解，ORR為59%，DCR為95%。此外，在同一隊列中，接受CARVac的患者顯示出CAR-T細胞的持久性延長(cháng)。
總結
隨著(zhù)生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，針對CLDN6這一新興且極具潛力的腫瘤靶點(diǎn)的治療策略正日益豐富。盡管近期安進(jìn)公司決定擱置其CLDN6/CD3雙特異性T細胞接合器AMG 794的臨床研究，但這并未減緩行業(yè)對于CLDN6靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的熱情，仍有諸多類(lèi)型的候選產(chǎn)品正在臨床研究中待進(jìn)一步驗證。
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