7月8日晚，禮來(lái)宣布以約32億美元收購美國B(niǎo)iotech公司Morphic，這一價(jià)格較Morphic公司7月5日收盤(pán)價(jià)溢價(jià)79%。

       Morphic公司的核心管線(xiàn)MORF-057是一種口服小分子α4β7整合素抑制劑，目前正在進(jìn)行三項二期臨床研究，分別是兩項潰瘍性結腸炎（UC）臨床和一項克羅恩?。–D）的臨床。

       市場(chǎng)分析，禮來(lái)旨在通過(guò)這項收購來(lái)鞏固自身的炎癥性腸?。↖BD）產(chǎn)品矩陣布局，目前公司已有全球唯一一款靶向IL-23的UC治療藥物Omvoh，收購Morphic后進(jìn)一步完善IBD領(lǐng)域的口服療法布局。

       這并不是禮來(lái)第一次出手囊獲IBD相關(guān)管線(xiàn)。

       2023年6月，禮來(lái)斥資約24億美元收購DICE Therapeutics，該公司除了核心管線(xiàn)IL-17口服抑制劑DC-806之外，還有一款口服整合素α4β7小分子抑制劑，用于炎癥性腸病，從這一點(diǎn)能夠看出禮來(lái)對于口小分子服整合素抑制劑賽道的重視。

       不止于禮來(lái)，各個(gè)MNC都用真金白銀來(lái)布局炎癥性腸?。↖BD）賽道的機會(huì )，這顯然是出大藥的治療領(lǐng)域。

       2023年10月底，羅氏花費71億美元完成對Telavant的收購，獲得Telavant旗下RVT-3101在美國和日本的權益；RVT-3101是一種靶向樣配體1A（TL1A）全人源單抗，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑來(lái)治療IBD等疾病。

       2023年4月，默沙東以約108億美元收購Prometheus Biosciences其核心管線(xiàn)PRA023也是一款TL1A單抗，其首發(fā)適應癥為潰瘍性結腸炎（UC），也屬于IBD的一種。

       入局的除了上述巨頭，還有艾伯維、賽諾菲等MNC...

       01

       巨頭為何扎堆IBD？

       炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性復發(fā)性腸道炎性疾病，其可以分為克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC），這些疾病的特點(diǎn)是持續炎癥，患者不僅會(huì )發(fā)生如腹痛、腹瀉、便血等消化系統癥狀，而且還會(huì )發(fā)生腸外表現（累及骨關(guān)節、眼部、皮膚、肝膽等部位），嚴重影響患者生活質(zhì)量。

       IBD具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)，曾被稱(chēng)為“不死的癌癥”，患者需長(cháng)期用藥和定期復診；例如，日本前首相安培晉三生前便患有潰瘍性結腸炎（UC），曾因疾病復發(fā)辭去日本首相一職。

       正因為IBD這種“慢病、無(wú)法治愈、復發(fā)性強及需長(cháng)期用藥”的屬性，使得其相關(guān)藥物市場(chǎng)潛力異常龐大。

       據流行病學(xué)數據顯示，目前全球約有600~800萬(wàn)IBD患者，主要集中在歐美地區，其中歐洲IBD患者已超過(guò)300萬(wàn)，美國IBD患者超過(guò)200萬(wàn)；另外亦有數據推測，2025年中國的炎癥性腸病患者將達到150萬(wàn)人。

       目前，市場(chǎng)在全球約為180億美元，預計到2030年全球將增長(cháng)至約490億美元。同時(shí)，IBD治療市場(chǎng)高度集中，包括阿達木單抗在內的四種治療產(chǎn)品占全球收入的75%。值得注意的是，針對羅氏早前花費71億美元收購的RVT-3101，SVB證券分析師曾表示，其有望在美國獲取近150億美元的商業(yè)機會(huì )。

       盡管隨著(zhù)靶向治療的興起和更多生物制劑的面市，IBD的治療方式也在不斷迭代，但目前現有療法仍然存在較大的局限性和一些未滿(mǎn)足臨床需求。

       目前，5-氨基水楊酸（5-ASA）用于治療輕中度IBD，對5-ASA無(wú)效或病情進(jìn)展患者可用糖皮質(zhì)激素，如果針對后線(xiàn)中重度患者，可考慮用免疫制劑、生物制劑或手術(shù)。

       針對現有生物制劑療法的問(wèn)題，核心是應答率。目前依然有高達30%的患者對初始治療沒(méi)有反應，高達50%的患者隨著(zhù)時(shí)間的推移反應消失。

       其次，是IBD患者的復發(fā)問(wèn)題。80%的IBD患者會(huì )慢性復發(fā)，20-30%的IBD患者在多次復發(fā)后不得不進(jìn)行切除部分腸道的手術(shù)治療，這顯著(zhù)影響了患者預后。

       市場(chǎng)正在期盼更好的藥物，來(lái)解決當前IBD的治療瓶頸。

       02

       小分子α4β7與TL1A抗體之爭

       全球IBD治療賽道的研發(fā)靶點(diǎn)繁多，包括一眾細胞因子（如IL-23、IL-6、IL-36等）、TNF、JAK家族（泛JAK、TYK2等）、整合素（α2β2、α4β1和α4β7等）、PDE、TNF樣配體1A（TL1A）等等。

       眾多靶點(diǎn)中，BD交易最活躍、最被巨頭看好的的兩個(gè)方向便是圍繞TL1A和整合素α4β7“做文章”。

       機制上看，TL1A被巨頭扎堆布局有跡可循，TL1A作為DR3蛋白的配體，兩者結合后控制的TL1A/DR3信號通路可以誘導炎癥因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)炎癥反應的發(fā)生；另外TL1A還可以激活TH1和TH17途徑，這些途徑與腸道炎癥和纖維化的部位和嚴重程度有關(guān)。

       以羅氏號稱(chēng)潛在Best in class的TL1A抗體RVT-3101的最新二期研究TUSCANY-2的設計為例，中重度克羅恩病患者接受每月一次的皮下注射，試驗為期56周（前14周誘導期+42周的維持治療期）。

       TUSCANY-2研究結果顯示：所有接受RVT-3101治療的患者獲得優(yōu)異的臨床緩解率（56周36% vs 14周29%）、內窺改善率（56周50% vs 14周36%）和內鏡緩解率（56周21% vs 14周11%）；另外在生物標志物陽(yáng)性患者中，數據同樣出色，臨床緩解率（56周43% vs 14周33%）、內鏡改善率（56周64% vs 14周47%）、內鏡緩解率（56周36% vs 14周13%）。

       從療效數據看，RVT-3101不僅在中重度CD患者擁有較高的緩解率，同時(shí)這也是全球首個(gè)IBD適應癥的長(cháng)效臨床數據，表明了RVT-3101能夠對患者進(jìn)行持久的緩解與改善。

       在同時(shí)進(jìn)行的另一項潰瘍性結腸炎（UC）適應癥臨床研究，RVT-3101延續了同等良好的應答率和持續改善的療效。在安全性方面，所有劑量RVT-3101耐受性均良好。

       另一邊，整合素α4β7這個(gè)靶點(diǎn)已被多款藥物證明是可行的IBD研發(fā)策略，其中最負盛名的是武田的維得利珠單抗（在UC的頭對頭試驗中擊敗了阿達木單抗）。

       α4β1和α4β7整合素與內皮細胞表面的黏附分子相互作用，誘導炎癥細胞從血液循環(huán)遷移至胃腸道，是IBD患者腸道慢性炎癥啟動(dòng)和持續的重要機制之一。α4β7抑制劑通過(guò)阻斷這一層機制，抑制淋巴細胞轉運已成為治療IBD的重要途徑。

       目前，整合素α4β7相關(guān)上市藥物以抗體為主，由于抗體的制造成本以及部分產(chǎn)品的不良反應，促使口服小分子α4β7抑制劑療法成為市場(chǎng)熱門(mén)的方向。

       以禮來(lái)收購的MORF-057最新2a期數據顯示，在中重度潰瘍性結腸炎患者中，MORF-057在第12周RHI評分（組織學(xué)緩解指標用于預測復發(fā)率，一般評分越低越好）較基線(xiàn)顯著(zhù)降低6.4分（p=0.002），通過(guò)改良梅奧臨床評分（mMCS）測定的臨床緩解率為25.7%，同時(shí)治療組耐受性良好且未觀(guān)察到安全信號。

       從12周的短效數據來(lái)看，MORF-057未展現出優(yōu)于維多珠單抗的潛力，而口服小分子藥物的優(yōu)勢并不需要勝過(guò)抗體藥物，只需保證媲美的療效和良好的安全性便能搶占相關(guān)藥物市場(chǎng)；Morphic披露上述數據早在2023Q2，禮來(lái)應該看到了后續的長(cháng)效優(yōu)異數據才選擇下注，同時(shí)MORF-057在全球小分子整合素α4β7藥物研發(fā)上名列前茅。

       由此可見(jiàn)，TL1A和整合素α4β7兩個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)IBD藥物都擁有美好的未來(lái)，如以IBD為主適應癥的維得利珠單抗在2023年銷(xiāo)售高達54.14億美元，保持了美國IBD第一的位置。

       03

       國內機會(huì )可存？

       從全球范圍內看，研發(fā)TL1A靶點(diǎn)的相關(guān)藥物管線(xiàn)并不算多，其中羅氏RVT-3101和默沙東PRA023在臨床進(jìn)度上遙遙領(lǐng)先。

       從國內來(lái)看，本身IBD過(guò)去就被視為歐美地區高發(fā)疾病，同時(shí)自免類(lèi)藥物向來(lái)在國內商業(yè)化便是個(gè)“難題”，這可能導致鮮有Biotech或者1國產(chǎn)藥企研發(fā)相關(guān)靶點(diǎn)藥物。

       明濟生物FG-M701是為數不多的國產(chǎn)TL1A藥物，與艾伯維達成“1.5億美金首付+15.6億美元里程碑+銷(xiāo)售分成”的授權協(xié)議，FG-M701與第一代TL1A抗體相比，其通過(guò)了獨特的工程化改造以達到更高的療效和更少的給藥頻率。

       α4β7整合素靶點(diǎn)在國內進(jìn)入臨床階段前后的相關(guān)分子則更為罕見(jiàn)，反倒是整合素家族其他靶點(diǎn)腫瘤藥物研發(fā)有所進(jìn)展，如Seagen的αvβ6 ADC獲批國內臨床，百洋醫藥/瑞迪奧合作開(kāi)發(fā)放射性藥品99mTc-3PRGD2是以整合素為靶點(diǎn)的RDC藥物。

       目前，國內藥物研發(fā)商針對IBD領(lǐng)域的藥物主流開(kāi)發(fā)策略主要還是圍繞幾個(gè)方向，大分子藥物圍繞細胞因子IL-23進(jìn)行抗體開(kāi)發(fā)，小分子藥物則是圍繞JAK家族下功夫，還有少數研發(fā)S1P1和PDE4口服藥物。

       （圖源：藥渡）

       結語(yǔ)：IBD領(lǐng)域出大交易的傳統和趨勢仍將延續，熱鬧仍在海外，而國內相關(guān)的藥物授權，可能需要等待新生代的Biotech選手跑出來(lái)，就跟舶望、明濟又或是圣因那樣。