7月6日，《紐約郵報》爆料，著(zhù)名帕金森癥專(zhuān)家坎納德自2023年8月以來(lái)，已經(jīng)8次進(jìn)入白宮會(huì )見(jiàn)美國總統拜登的私人醫生奧康納。聯(lián)系拜登此前在辯論的表現，外界普遍懷疑拜登可能患有帕金森早期癥狀。
雖然并沒(méi)有實(shí)錘，但是這一問(wèn)題仍然展現了帕金森這一尚未滿(mǎn)足的臨床需求。而在生物制藥行業(yè)內，為患者提供“尚未滿(mǎn)足的臨床需求”是生物制藥行業(yè)近年來(lái)的價(jià)值導向。
那現在正好有一位身處華盛頓特區，白宮，亟需治療的帕金森前期患者，這位患者約80歲，性別為生理男性。這位患者可能相對較為忙碌，對治療的便捷性，對于副作用的要求，臨床試驗的成功率，對治療的安全性要求都很高，可能期望獲得一次服用長(cháng)時(shí)間穩定有效的治療手段，讓我們看看有哪些帕金森新藥可能適合他。
傳統帕金森療法的缺點(diǎn)和新藥排除標準
帕金森病是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統退行性疾病，病理改變主要以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元丟失以及α-突觸核蛋白聚集體為主，而常見(jiàn)藥物左旋多巴雖然能夠通過(guò)補充腦內的多巴胺水平來(lái)幫助患者緩解運動(dòng)障礙等癥狀，但無(wú)法做到根治，可能隨著(zhù)藥效波動(dòng)伴有明顯副作用（例如：開(kāi)關(guān)現象），且并不能逆轉疾病的進(jìn)展。
而在6月末，拜登在辯論中多次出現的“僵住”現象，表現為突然停止動(dòng)作或言語(yǔ)，這就和帕金森癥開(kāi)關(guān)現象中的關(guān)期癥狀有一定的相似性。
考慮到該患者對于臨床試驗成功的要求較高，因此我們這里排除了一部分近期臨床上表現可能相對沒(méi)有那么好的新藥研究，選用相對來(lái)說(shuō)，更加有希望的帕金森療法。
例如一些已經(jīng)成功的II期臨床，又例如一些在某些次要終點(diǎn)中展現出潛在優(yōu)勢的療法。
可能被排除的帕金森療法
α突觸核蛋白（α-syn）抗體療法在近年來(lái)表現不佳，臨床進(jìn)度靠前的玩家進(jìn)展不利，雖然靶向的是α-syn不同的位點(diǎn)，但是殊途同歸的都面臨著(zhù)臨床失敗。
兩大巨頭羅氏和渤健的α-syn抗體Prasinezumab和Cinpanemab均未達到臨床終點(diǎn)。渤健已經(jīng)徹底放棄，羅氏還想要依靠次要終點(diǎn)的運動(dòng)癥狀評分改善為方向進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
艾伯維也放棄了該賽道，2022年4月時(shí)，艾伯維突然將α-syn抗體ABBV-0805權益退還給了合作方BioArctic。
丹麥公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作開(kāi)發(fā)的Lu AF82422倒是仍然在穩步推進(jìn)臨床，近期已經(jīng)在我國招募患者。
境遇類(lèi)似的還有LRRK2抑制劑，渤健/Denali此前開(kāi)發(fā)的DNL151(BIIB122)的臨床因為不明原因終止，且雙方終止合作，這一領(lǐng)域雖然仍然有一部分相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)，但仍然有待后續臨床數據的公布，例如Neuron23的NEU-723。
另外iPSC衍生多巴胺神經(jīng)前體細胞療法，目前來(lái)看拜耳已經(jīng)在Bluerock上布局，Aspen Neuroscience已有布局，我國也有較為優(yōu)秀的士澤生物已經(jīng)開(kāi)展相關(guān)臨床，但是相關(guān)研究尚處于較早階段。
帕金森的AAV療法似乎相對安全，但……
雖然近年來(lái)AAV（腺相關(guān)病毒載體）相關(guān)基因治療出現了一系列的臨床事故，但是在帕金森中似乎相對安全。
目前多巴胺合成的關(guān)鍵酶芳香酸脫羧酶(AADC)是AAV替代療法的幾個(gè)主要治療手段之一，由于持續需要外源性左旋多巴，AADC-AAV的組合不適合作為獨立治療，倒是可以輔助傳統的左旋多巴藥物共同治療，比較具有代表性的可能是VGN-R09b（天澤云泰），但是該療法的目前開(kāi)發(fā)對象并非老年人，而是針對AADC缺乏的兒童（原發(fā)性的帕金森）。
另外Voyager Therapeutics的VY-AADC似乎已經(jīng)放棄了在老年人中開(kāi)發(fā)，這使得該類(lèi)療法不符合這位老年人的需求。
另外一些開(kāi)發(fā)手段則例如，神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF），肌肉來(lái)源的營(yíng)養因子--Neurturin(NRTN)，谷氨酸脫羧酶（GAD），不過(guò)這些研究目前的臨床結果尚不明朗，出現了一些相左的結果，可能暗示更細分的亞群，這可能有待未來(lái)探索。
從mRNA機制入手的Buntanetap
近期較有希望的一家公司是Annovis Bio，該公司的管線(xiàn)Buntanetap（ANVS401）是一類(lèi)多靶點(diǎn)小分子脂質(zhì)抑制劑，能夠通過(guò)與mRNA上的調控元件結合，抑制多種蛋白的合成。這些蛋白包括生成β淀粉樣蛋白的淀粉樣前體蛋白（APP）、tau蛋白和α突觸核蛋白。
目前該藥物已經(jīng)在III期臨床中大獲成功，公司2日股價(jià)暴漲76%，5日股價(jià)再度大漲37%。
GLP-1又跨界了？
考慮到坎納德所屬的醫院是馬里蘭州知名的總統醫院——沃爾特里德軍事醫學(xué)中心（Walter Reed Medical Center）
或許馬里蘭州本地的Biotech也能提供一些特別的思路。
Neuraly是馬里蘭州建立的新興Biotech公司，而該公司的思路極為有趣，打算采用GLP-1R激動(dòng)劑來(lái)針對帕金森。
目前這一療法在這一療法本身被設計成能夠穿透血腦屏障。在臨床前已被證明可以通過(guò)結合神經(jīng)退行性疾病(如PD)動(dòng)物模型中上調的GLP-1R來(lái)抑制小膠質(zhì)細胞的病理激活。
目前NLY01已經(jīng)證明了抑制神經(jīng)炎癥和防止神經(jīng)元細胞死亡的能力，這也提供了一種潛在的首款能夠減緩PD進(jìn)展的疾病緩解療法。
當然同樣的開(kāi)發(fā)模式也適用于阿爾茲海默癥，這里可以看到該公司圍繞NLY01管線(xiàn)開(kāi)設了兩類(lèi)適應癥。
總結
總的來(lái)說(shuō)，本文從一名患者入手簡(jiǎn)單介紹了帕金森新藥治療的一部分情況，也期望帕金森新藥能夠實(shí)現目前未滿(mǎn)足的臨床需求，解決更多患者的現實(shí)問(wèn)題。
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