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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 Nature子刊：馮越/楊茂君團隊解析噬菌體I-F型CRISPR-Cas系統招募Cas2/3的分子機制

Nature子刊：馮越/楊茂君團隊解析噬菌體I-F型CRISPR-Cas系統招募Cas2/3的分子機制

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來(lái)源：生物世界
  2024-07-10
CRISPR-Cas系統廣泛存在于細菌和古菌中，是原核生物的一種適應性免疫系統，用來(lái)抵御病毒、質(zhì)粒等外源核酸的侵入。CRISPR-Cas系統免疫機制分為3個(gè)階段：適應，表達和干擾。2013年，研究人員發(fā)現ICP1噬菌體也攜帶了CRISPR-Cas系統，這是首個(gè)發(fā)現的噬菌體來(lái)源的CRISPR-Cas系統。
       CRISPR-Cas系統廣泛存在于細菌和古菌中，是原核生物的一種適應性免疫系統，用來(lái)抵御病毒、質(zhì)粒等外源核酸的侵入。CRISPR-Cas系統免疫機制分為3個(gè)階段：適應，表達和干擾。2013年，研究人員發(fā)現ICP1噬菌體也攜帶了CRISPR-Cas系統，這是首個(gè)發(fā)現的噬菌體來(lái)源的CRISPR-Cas系統。
       ICP1 CRISPR-Cas系統相較于細菌CRISPR-Cas系統，最明顯的區別是ICP1系統中的Cas8f亞基缺失了螺旋束結構域（helical bundle domain，HB），而在細菌CRISPR-Cas系統中，Cas8f HB負責招募Cas2/3核酸酶結合到Csy以及靶DNA上以降解靶DNA。在ICP1 Cas8f缺失HB的情況下，ICP1 CRISPR-Cas系統如何招募Cas2/3降解靶DNA一直懸而未決。Cas1作為首個(gè)被鑒定出的Cas基因，長(cháng)久以來(lái)一直被認為只參與CRISPR-Cas系統免疫機制的第一個(gè)階段——即適應階段，沒(méi)有報道顯示其可以在其他兩個(gè)階段發(fā)揮功能。
       2024年7月8日，北京化工大學(xué)馮越課題組與清華大學(xué)楊茂君課題組合作，在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Cas1 mediates the interference stage in a phage-encoded CRISPR–Cas system 的研究論文。
       該研究報道了ICP1噬菌體CRISPR-Cas系統獨特的借助Cas1蛋白招募Cas2/3降解靶DNA的分子機制。
      
Cas1 mediates the interference stage in a phage-encoded CRISPR–Cas system 研究論文
      
       在這項研究中，馮越課題組通過(guò)結構生物學(xué)、生物化學(xué)和噬菌體學(xué)等多種手段闡明了ICP1 CRISPR-Cas系統復合物全新的招募Cas2/3的分子機制。
       首先，他們發(fā)現ICP1 Cas1可以結合ICP1 Csy或Csy-dsDNA復合物，而銅綠假單胞菌的Cas1不能結合其Csy或Csy-dsDNA復合物；其次，ICP1 Cas1-Cas2/3復合物結合ICP1 Csy-dsDNA后，可以形成穩定的Csy-dsDNA-Cas1-Cas2/3復合物，馮越課題組和楊茂君課題組合作解析了該復合物的冷凍電鏡結構（圖1）。該復合物中，Cas1-Cas2/3復合物位于中心，兩側各結合一個(gè)Csy-dsDNA復合物，形成一個(gè)異源24聚體，總分子量約1 MDa，這也是首個(gè)I-F型CRISPR-Cas系統結合Cas2/3的復合物結構，而銅綠假單胞菌Cas1-Cas2/3結合其Csy-dsDNA后，Cas1會(huì )逐漸從Cas2/3解離下來(lái)，最終只能形成Csy-dsDNA-Cas2/3復合物；最后，通過(guò)對復合物結合界面分析后，研究團隊設計了一系列破壞Cas1和Cas2/3與其它亞基結合的突變體，用于體內和體外的活性實(shí)驗。結果表明，ICP1 Cas2/3只有在Cas1存在時(shí)，才能更好的降解Csy復合物靶向的DNA，而銅綠假單胞菌Cas1幾乎不影響Cas2/3降解靶DNA。
       結合以上結果，研究團隊提出了ICP1 CRISPR-Cas系統由Cas1招募Cas2/3進(jìn)行靶DNA降解的新機制（圖1）。
      
ICP1 I-F型 CRISPR-Cas系統干擾機制

圖1：ICP1 I-F型 CRISPR-Cas系統干擾機制

       綜上，Cas1在ICP1 CRISPR-Cas系統中通過(guò)連接Csy復合物和Cas2/3來(lái)介導靶DNA的切割。這一發(fā)現展示了ICP1 Cas1在干擾階段的關(guān)鍵作用，打破了長(cháng)久以來(lái)認為其僅在適應階段發(fā)揮作用的傳統觀(guān)點(diǎn)。
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