早先我們曾經(jīng)報道過(guò)一家被空頭追擊過(guò)2年的Biotech公司Cassava Sciences，以及近期該公司涉嫌造假論文的合著(zhù)者被美國司法部指控詐騙經(jīng)費的事件。
在該公司阿爾茲海默癥藥物的臨床前研究中采用了人死后的大腦來(lái)進(jìn)行臨床前研究，做空者攻擊這一做法是選用了已經(jīng)死去十年患者的大腦，認為這種做法不合適，而Cassava表示選用的是人死亡后6小時(shí)內收集的腦組織，經(jīng)過(guò)快速冷凍，符合處理標準。
有趣的是，近期（6月26日）西奈山伊坎醫學(xué)院（由著(zhù)名激進(jìn)猶太裔投資家卡爾·伊坎推動(dòng)建立）發(fā)表的一項研究揭示了生前與死后前額葉皮層腦組織的顯著(zhù)區別，對于相關(guān)臨床前研究具有一定意義。
區別來(lái)源于A(yíng)-to-I RNA修飾
雖然DNA匯集了人類(lèi)的遺傳信息，但RNA才是實(shí)際執行DNA指令來(lái)創(chuàng )建功能蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在身體功能中發(fā)揮重要作用，包括中樞神經(jīng)系統的復雜功能。RNA的功能和穩定性受到許多修飾的控制，每個(gè)修飾都有特定的目的。
這些被稱(chēng)為RNA編輯的修飾是發(fā)生在我們所有細胞和組織中的連續過(guò)程，由被稱(chēng)為ADAR的酶促進(jìn)。這個(gè)過(guò)程可以繼續發(fā)生在單個(gè)細胞中，即便人死后一段時(shí)間，仍然能夠發(fā)生這一過(guò)程。
而在其中，腺苷核苷轉化為肌苷(A-to-I)是常見(jiàn)的一種RNA修飾編輯方法，主要由ADAR家族中的ADAR1和ADAR2協(xié)調。
在哺乳動(dòng)物的大腦中，在解剖區域和細胞類(lèi)型中發(fā)現了數千個(gè)高度調控的A-to-I編輯位點(diǎn)?？梢哉f(shuō)，A-to-I編輯是大腦內一個(gè)復雜的調控層，對于維持大腦的正常功能、適應性、以及在疾病狀態(tài)下功能失調的機制具有深遠的意義。
到目前為止，對哺乳動(dòng)物大腦中A-to-I編輯及其生物學(xué)意義的研究?jì)H限于對死后組織的分析。
但現在該研究團隊通過(guò)使用活體個(gè)體的新鮮樣本，發(fā)現了兩者之間的顯著(zhù)差異。
生前與死后的大腦樣本
生前的A-to-I編輯情況和死后的A-to-I編輯情況完全不相同。研究人員特別挑選了一個(gè)涉及活體大腦樣本的項目，來(lái)自于西奈山伊坎醫學(xué)院旗下的弗里德曼腦研究所。該項目招募了300多名接受選擇性深部腦刺激(DBS)手術(shù)的患者，這些患者患有神經(jīng)或神經(jīng)精神疾病，包括帕金森病、強迫癥、特發(fā)性震顫、肌張力障礙和抑郁癥。DBS通過(guò)植入電極到大腦的特定目標區域，利用電脈沖調節異常的神經(jīng)活動(dòng)，從而改善病人的癥狀。
而在植入過(guò)程中就可以獲得來(lái)自活人的背外側前額葉皮質(zhì)(DLPFC)組織。
為了進(jìn)行比較，研究人員特意收集了三組死后DLPFC組織，以匹配關(guān)鍵人口統計學(xué)和臨床變量的活體隊列。
該團隊調查了來(lái)自活體大腦項目的多種基因組數據類(lèi)型，包括大量組織RNA采樣、單核RNA測序和全基因組測序。研究人員確定了超過(guò)72000個(gè)位置，在這些位置，死后的A-to-I編輯比活的DLPFC腦組織更頻繁或不同。他們發(fā)現了更高水平的酶ADAR和ADARB1，這兩種酶是死后腦組織中編輯模式升高的原因。有趣的是，他們還在活體腦組織中發(fā)現了數百個(gè)A-to-I編輯水平較高的位點(diǎn)。
這些位點(diǎn)主要存在于神經(jīng)元之間的突觸中，通常在進(jìn)化過(guò)程中保持不變，這表明它們在大腦活動(dòng)中發(fā)揮著(zhù)重要作用。
總結
總的來(lái)說(shuō)，與活組織相比，死后腦組織中的RNA編輯水平明顯更高，這可能是由于死后的變化，如炎癥和缺氧，而這些在活腦中不會(huì )發(fā)生。
此外，那些涉及進(jìn)化上保守和功能上重要的位點(diǎn)在人類(lèi)疾病中也出現了失調，這強調了研究活體和死后樣本以全面了解大腦生物學(xué)的必要性。而人死亡后，缺氧會(huì )迅速損害腦細胞，導致不可逆的級聯(lián)損害，而這可以改變ADAR表達和A-to-I編輯。
研究人員表示，理解這些差異有助于通過(guò)RNA編輯修飾的鏡頭來(lái)提高人們對大腦功能和疾病的認識，這樣就可以就可以開(kāi)發(fā)更好的診斷和治療方法。
而目前研究團隊在致力于尋找帕金森的相關(guān)靶點(diǎn)。
參考來(lái)源：
Miguel Rodriguez de los Santos et al, Divergent landscapes of A-to-I editing in postmortem and living human brain, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49268-z
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