GLP-1類(lèi)減肥藥物的出現，讓人們實(shí)現了之前只有推過(guò)手術(shù)才能達到的減肥效果。例如，司美格魯肽可實(shí)現大約15%的體重減輕，而替爾泊肽更是可實(shí)現超過(guò)20%的體重減輕。
但這些GLP-1類(lèi)藥物同樣也面臨著(zhù)一些問(wèn)題，它們需要每周皮下注射給藥，而且，一旦停藥，他們的體重很可能會(huì )緩慢恢復。這是因為肥胖的生物學(xué)基礎，人類(lèi)大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個(gè)設定值，藥物能夠掩蓋這個(gè)設定值，而不能徹底改變它。停止用藥后還保證體重不反彈？這個(gè)想法顯然不符合人體的生物學(xué)基礎。
而一家名為 Fractyl Health 的公司，正在開(kāi)發(fā)一款一勞永逸的減肥藥物，希望單次注射，實(shí)現長(cháng)期防止肥胖的效果。
2024年6月23日，Fractyl Health 在美國糖尿病學(xué)會(huì )科學(xué)會(huì )議上公布了其最新研究數據，數據顯示，其開(kāi)發(fā)的使用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）表達GLP-1受體激動(dòng)劑的減肥藥Rejuva®效果令人驚喜，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中，接受一次Rejuva®治療，或在司美格魯肽治療4周后接受一次Rejuva®治療，在第8周時(shí)（相當于人類(lèi)5年時(shí)間）均能持續保持體重減輕（體重分別減輕25%和22%），而司美格魯肽治療后停藥的小鼠體重基本恢復到初始狀態(tài)。
Fractyl Health 公司 CEO Harith Rajagopalan 博士表示，禮來(lái)和諾和諾德的減肥藥物非常成功，它們都證明了GLP-1的作用機制及其益處，但這些產(chǎn)品形式有限。雖然有許多生物技術(shù)企業(yè)正在嘗試開(kāi)發(fā)更長(cháng)效的GLP-1類(lèi)藥物，但這些藥物仍然無(wú)法避免隨著(zhù)停藥而來(lái)的體重反彈問(wèn)題。而我們現在正在孤軍奮戰，嘗試開(kāi)發(fā)能夠解決這一根本性局限的治療方法。
Fractyl Health 公司此次分享的數據來(lái)自于對30只高脂飲食誘導的肥胖小鼠的研究，其中10只小鼠每天注射司美格魯肽，10只小鼠的胰腺被一次性注射Rejuva®，另外10只小鼠作為對照組。
在第4周時(shí)，Rejuva®治療組小鼠減少了21%的體重，而司美格魯肽組小鼠則減少了16%，體重減輕與血糖和胰島素水平的改善相對應，表明治療對代謝性疾病有效。此外，Rejuva®治療組小鼠相比司美格魯肽組保留了更多瘦體重。
接下來(lái)，研究團隊將司美格魯肽組的10只小鼠隨機分為兩組，其中5只不再接受治療，另外5只注射Rejuva®。再過(guò)了4周后，研究團隊對治療結果進(jìn)行了比較，結果顯示，Rejuva®治療組小鼠脂肪減少了17%，總體重減少了22%，而停用司美格魯肽的小鼠體重基本恢復到實(shí)驗開(kāi)始前的狀態(tài)。這種差異也體現在了其他生物標志物上，停用司美格魯肽的小鼠的胰島素和和葡萄糖水平的改善消失了，而Rejuva®治療組的小鼠則繼續改善。
更重要的是，研究團隊分離了Rejuva®治療組小鼠的胰島β細胞，并對這些細胞使用不同量的葡萄糖處理時(shí)，結果發(fā)現，這些細胞會(huì )根據葡萄糖量來(lái)分泌GLP-1。這首次證明了針對胰腺的AAV基因治療后，胰腺中的胰島β細胞確實(shí)能夠根據營(yíng)養物質(zhì)的攝入情況來(lái)分泌GLP-1。
如果將來(lái)Rejuva®療法進(jìn)入臨床試驗，它將通過(guò)一種特殊的裝置直接導入胰腺。這種方法可能會(huì )解決過(guò)去基因療法面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，第一個(gè)是持久性問(wèn)題，胰島β細胞不會(huì )分裂，因此可能實(shí)現一次給藥、長(cháng)期有效。其次是安全性問(wèn)題，該療法不是全身性給藥，在低劑量下就能發(fā)揮作用，因此它可能比其他基于A(yíng)AV9的基因療法更不容易產(chǎn)生毒性，而AAV9已經(jīng)被廣泛認可是安全的。
總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）遞送GLP-1基因，在胰腺中特異性、一次治療、持久表達GLP-1。在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，實(shí)現了比長(cháng)期使用司美格魯肽更好的減重效果。
這項臨床前研究結果提高了GLP-1類(lèi)藥物的肥胖治療的效果，有望克服現有的GLP-1類(lèi)藥物的挑戰。據悉，該公司計劃在2025年上半年將該基因療法推進(jìn)到人類(lèi)2型糖尿病治療的臨床試驗。
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