IL-15，曾被視為癌癥免疫治療領(lǐng)域中最有前景的靶點(diǎn)之一。

       作為一種刺激性細胞因子，其在臨床前研究中對抑制腫瘤生長(cháng)和抗轉移特性表現出顯著(zhù)效果。

       也正因此，IL-15在癌癥免疫治療研究中備受矚目。早在2008年，美國國家癌癥研究所就將其列為最 具潛力的候選藥物。

       然而，新藥研發(fā)的道路并非坦途。由于IL-15半衰期較短，導致其在療效與安全性之間難以取得平衡。直至2024年，才真正迎來(lái)了破冰者。

       4月22日，ImmunityBio宣布FDA批準了Anktiva（N-803），聯(lián)合卡介苗用于治療對卡介苗無(wú)反應的非肌層浸潤性膀胱癌伴原位癌患者。

       N-803的獲批上市，標志著(zhù)它成為IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域的先驅?zhuān)矊⒓罡嗨幤笤谶@一賽道上加速前行。

       總體來(lái)看，有效性、安全性和半衰期是IL-15激動(dòng)劑研發(fā)和優(yōu)化的三大關(guān)鍵因素。在這三者間找到平衡點(diǎn)，是實(shí)現藥物成功的關(guān)鍵。

       也就是說(shuō)，IL-15激動(dòng)劑的研發(fā)之路遠未結束。隨著(zhù)更多藥企的發(fā)力，屬于IL-15激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)的黃金時(shí)代，正緩緩拉開(kāi)帷幕。

       / 01 /

       免疫系統“激動(dòng)劑”

       作為一種多效性細胞因子，IL-15在免疫系統的發(fā)育和維持中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色，能夠通過(guò)多種機制促進(jìn)NK細胞和CD8+ T細胞的存活與增殖。

       首先，IL-15能夠刺激抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，幫助防止細胞死亡，從而提高NK細胞和CD8+ T細胞的存活率。

       其次，IL-15能夠促進(jìn)與細胞增殖密切相關(guān)的蛋白Ki67的表達，推動(dòng)NK細胞和CD8+T細胞的快速分裂和數量增加。

       NK細胞和CD8+T細胞是免疫系統中重要的細胞毒性細胞，能夠識別并殺死腫瘤細胞。因此，它們的數量增加和活性提升，直接增強了對腫瘤的免疫打擊能力。

       IL-15的作用不僅限于此，研究發(fā)現，IL-15激活的腫瘤浸潤NK細胞和CD8+ T細胞會(huì )上調名為XCL1的趨化因子的分泌。

       XCL1能夠招募常規I型樹(shù)突狀細胞（cDC1）至腫瘤組織，cDC1具有強大的交叉呈遞抗原的能力，有效激活腫瘤引流淋巴結中的初始CD8+ T細胞，促使其進(jìn)入腫瘤病灶協(xié)同殺傷腫瘤細胞，進(jìn)一步增強抗腫瘤效果。

       此外，活化的NK細胞和CD8+T細胞分泌的IFN-γ能刺激cDC1分泌CXCL9和CXCL10，這些因子能將外周的CXCR3+NK細胞和CD8+T細胞吸引至腫瘤組織，形成免疫正反饋回路，維持對腫瘤的免疫監視。

       同時(shí)，IL-15在腫瘤微環(huán)境中對維持記憶T細胞的穩態(tài)存活、增殖激活以及維持效應細胞毒性T淋巴細胞（CTL）具有重要作用。記憶T細胞的形成，能夠增強免疫系統對腫瘤復發(fā)的快速響應能力。

       此外，目前的研究已表明，IL-15能夠增強抗體依賴(lài)性細胞介導的對NK細胞的細胞毒性作用，以及增強免疫療法的功效。

       綜上所述，IL-15作為一種有前景的免疫治療劑，不僅直接增強免疫細胞的戰斗力，提高其滲透腫瘤微環(huán)境的能力，還能與藥物分子結合或構建多功能分子，產(chǎn)生協(xié)同作用，提高治療效果。

       因此，IL-15激動(dòng)劑作為潛在的癌癥免疫治療劑，受到醫學(xué)界的廣泛關(guān)注。數據現實(shí)，全球已啟動(dòng)近200項使用不同IL-15藥物治療癌癥的臨床試驗。

       / 02 /

       從理想到現實(shí)

       將理論轉化為實(shí)踐的過(guò)程中，往往充滿(mǎn)了挑戰和不確定性。

       最初，醫學(xué)界主要通過(guò)重組技術(shù)開(kāi)發(fā)了第一代IL-15激動(dòng)劑——重組人白細胞介素-15（rhIL-15）。

       rhIL-15是一種在大腸桿菌中產(chǎn)生的約13kDa的非糖基化IL-15單體。2015年發(fā)表的rhIL-15首次人體I期臨床試驗結果顯示，在轉移性惡性黑色素瘤或轉移性腎細胞癌患者中，rhIL-15的抗腫瘤效果并不理想。

       首先，從療效角度來(lái)看，rhIL-15的表現并不理想。通過(guò)靜脈推注（IVB）連續12天給藥，雖然在一定程度上增加了外周血中的NK細胞和CD8+T細胞數量，但在18例患者中未觀(guān)察到任何客觀(guān)緩解，最 佳結果僅為疾病穩定。

       其次，rhIL-15的毒副作用較強。在該臨床試驗中，觀(guān)察到劑量依賴(lài)性毒性反應，包括發(fā)熱和寒戰、血小板減少癥和低血壓。

       盡管后來(lái)通過(guò)皮下注射的方式改善了rhIL-15的毒副作用，但療效問(wèn)題仍然難以解決。

       核心問(wèn)題在于rhIL-15的半衰期較短，導致其在體內迅速被清除。如果頻繁且大劑量給藥，可能導致毒性問(wèn)題；如果劑量降低控制安全性，效果方面又難以突破。

       為了克服rhIL-15的缺點(diǎn)，研究人員采取了兩種主要的優(yōu)化策略：一是對IL-15本身進(jìn)行突變或修飾，這是蛋白質(zhì)藥物常見(jiàn)的修飾策略；二是開(kāi)發(fā)IL-15/IL-15Rα復合物。這兩種策略都旨在提高藥物分子的活性和穩定性。

       N-803正是在這一階段率先取得突破的候選藥物。作為一種IL-15超激動(dòng)劑復合物，N-803由IL-15突變體（IL-15N72D）、IL-15Rα sushi結構域和IgG1 Fc融合蛋白組成。IL-15Rα sushi結構域的設計使得N-803能夠繞過(guò)天然IL-15所必需的反式呈遞方式來(lái)激活下游信號通路，而IgG1 Fc片段顯著(zhù)延長(cháng)了藥物的半衰期。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，N-803的半衰期約為7.2-8小時(shí)。

       在與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療的臨床研究中，N-803展現了良好的潛力。在針對160例BCG無(wú)反應性非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的聯(lián)合治療中，無(wú)論是伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者，均顯示出71%的完全緩解率，中位持續時(shí)間為24個(gè)月。在非CIS隊列中，1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。

       總體而言，大部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時(shí)避免進(jìn)行膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性良好，沒(méi)有報告與治療相關(guān)的嚴重副作用。

       正因為這些積極的臨床結果，FDA批準了N-803聯(lián)合卡介苗治療BCG無(wú)反應性NMIBC的適應癥上市。N-803由此成為IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域的先驅。

       / 03 /

       步入黃金時(shí)代

       歷時(shí)十幾年，IL-15激動(dòng)劑終于迎來(lái)了破冰者，但N-803的上市并不是IL-15激動(dòng)劑領(lǐng)域探索的終點(diǎn)，而是標志著(zhù)該領(lǐng)域進(jìn)入了發(fā)展的黃金時(shí)代。

       可以看到，基于上述理念對IL-15激動(dòng)劑進(jìn)行改造的藥企不在少數，且它們的方法存在一定的差異性。

       例如，Nektar公司設計的NKTR-255是一種新型的重組人IL-15（rhIL-15）聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)物，它保留了與所有受體結合的能力，并維持了IL-15的全部生物學(xué)特性。與rhIL-15相比，NKTR-255展現出了更優(yōu)的藥物動(dòng)力學(xué)特性，其半衰期達到了15.2小時(shí)。

       這一領(lǐng)域，也出現了一些創(chuàng )新的設計，幾種新的靶向/多功能IL-15激動(dòng)劑正在研發(fā)之中。

       例如，pro-IL-15是首 個(gè)采用前藥設計策略的IL-15激動(dòng)劑分子。該藥物基于IL-15-IL-15RαSu-Fc結構，通過(guò)N端的MMP-14可切割肽連接子將IL-15Rβ的胞外結構域連接起來(lái)形成pro-IL-15。Pro-IL-15阻斷了IL-15的結合位點(diǎn)，使其在外圍循環(huán)中失活。

       該理念的目的是，在富含基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的腫瘤微環(huán)境中，肽連接子被酶切除，導致IL-15Rβ脫落，從而恢復分子的活性。

       HCW Biologics公司則開(kāi)發(fā)了雙功能分子HCW9218。這是一種含有可溶性TGF-βRII和IL-15/IL-15RαSu的異二聚體融合蛋白，能夠中和TGF-β（抑制腫瘤進(jìn)展和緩解免疫抑制），同時(shí)直接激活免疫細胞。

       在這場(chǎng)IL-15研發(fā)競賽中，國內藥企也沒(méi)有缺席，包括恒瑞醫藥、博際生物、奧賽康在內的公司都參與其中，布局相關(guān)管線(xiàn)。

       那么，最終哪家公司能夠脫穎而出呢？