2014年，一場(chǎng)由社交網(wǎng)絡(luò )發(fā)起的冰桶挑戰席卷全球，漸凍癥患者開(kāi)始進(jìn)入公眾視野。

       當年，肌萎縮側索硬化癥（簡(jiǎn)稱(chēng)ALS）協(xié)會(huì )將冰桶挑戰籌得的220萬(wàn)美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。

       8年后，這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市，并迅速獲得了商業(yè)化成功。

       盡管定價(jià)高達15.8萬(wàn)美元，ALS也屬罕見(jiàn)病，但Relyviro仍創(chuàng )造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡，2023年銷(xiāo)售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。

       根據華爾街分析師預測，Relyvrio在巔峰時(shí)期有望為Amylyx創(chuàng )造超過(guò)10億美元的年收入，妥妥的重磅炸 彈。

       如今，這一切隨著(zhù)Relyvrio三期臨床的失敗，Amylyx決定將其撤出市場(chǎng)，戛然而止。

       可以說(shuō)，Relyvrio的上市與退市，是患者迫切需求與科學(xué)嚴謹性博弈的結果，過(guò)程充滿(mǎn)了期待與爭議。

       它的上市，是在患者強烈呼聲和未滿(mǎn)足的臨床需求推動(dòng)下，FDA做出的一次妥協(xié)。然而，科學(xué)的嚴謹性不容忽視。Relyvrio在關(guān)鍵的三期臨床試驗中失敗，主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均未達成，亞組分析同樣未能得到驗證，最終導致了其退市的必然命運。

       盡管Relyvrio的故事似乎已經(jīng)落幕，但它留給我們的啟示卻是深遠的。在面對復雜疾病時(shí)，需要選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，需要更加重視患者個(gè)體差異，也需要對疾病機制進(jìn)行更加深入的研究以尋求真正的突破。

       對于A(yíng)LS這樣的疾病，每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對患者希望的承載，每一次失敗都是對科學(xué)極限的探索。盡管道路漫長(cháng)且充滿(mǎn)挑戰，但我們仍期待藥企能夠不斷突破，為患者帶來(lái)真正的希望。

       / 01 /

       漸凍癥的市場(chǎng)奇跡

       漸凍癥是一種不可逆的致死性運動(dòng)神經(jīng)元病，主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮，逐漸失去運動(dòng)功能，就像被“凍住”一般。

       該病一般進(jìn)展迅速，半數以上患者確診后平均生存時(shí)間為3-5年，最后多死于呼吸肌無(wú)力導致的呼吸衰竭。據估計，ALS在全球范圍內的發(fā)病率約為十萬(wàn)分之二。

       漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣，至今發(fā)病機制尚不明確?？茖W(xué)家普遍認為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結果，還有專(zhuān)家曾試圖用氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、人體免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)微絲的新陳代謝異常學(xué)說(shuō)等來(lái)解釋漸凍癥的發(fā)病原理，但均無(wú)統一定論。

       總而言之，這是一種致病機制十分復雜，沒(méi)有明確靶點(diǎn)的疾病，這也導致ALS新藥的研發(fā)失敗率高，治療藥物十分有限。

       FDA分別于上世紀90年代和2017年批準兩款ALS治療藥物利魯唑和依達拉奉，但它們對患者生存和癥狀管理的影響不大。

       而Amylyx研發(fā)的Relyvrio，曾被不少人視為ALS患者的救星。

       這是一種由苯丁酸鈉和?；撬岫冀M成的專(zhuān)有口服固定劑量復方制劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應（UPR），防止因UPR導致的細胞死亡；?；撬岫际且环NBax抑制劑，旨在通過(guò)凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體依賴(lài)性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。

       事實(shí)上，ALS不是Amylyx的最初目標，最初是阿爾茨海默氏癥，而當得知該藥也可能對ALS有效，且臨床二期就可能獲得FDA的批準，Amylyx決定優(yōu)先轉向ALS。

       隨后，Relyvrio通過(guò)一個(gè)數據解讀頗有爭議的二期臨床試驗結果，與FDA反復周旋。起初，FDA外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )并不打算批準這款藥。

       在2期臨床試驗中，Relyvrio能減少與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的標志物，如Tau和YKL-40。2期臨床試驗對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結果顯示，服藥組肌肉功能和運動(dòng)功能下降速度明顯慢于安慰劑組，達到臨床主要終點(diǎn)。

       2021年4月，FDA對Relyvrio的試驗設計與操作提出質(zhì)疑，提出需要等招募人數更多的三期試驗結束才能接受申請。但是，在“生命倒計時(shí)”的漸凍癥患者聲討中，FDA最終做出妥協(xié)，于同年9月允許Relyvrio以二期試驗結果申請上市。

       而在上市專(zhuān)家委員會(huì )的討論中，專(zhuān)家們再次表達了對Relyvrio現有數據說(shuō)服力的懷疑——試驗規模小、缺失數據、用于分析主要終點(diǎn)的統計方法的適當性以及隨機化方案等問(wèn)題。

       也就是說(shuō)，專(zhuān)家們認為，二期結果雖具有統計學(xué)意義，但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進(jìn)展。

       2022年9月8日，FDA不顧專(zhuān)家委員會(huì )的反對，提前批準Relyvrio上市。

       由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高，上市后也迅速獲得市場(chǎng)青睞。

       此前，Relyvrio的定價(jià)為每年15.8萬(wàn)美元（約合人民幣114萬(wàn)元）。財報顯示，2023年，Relyviro銷(xiāo)售額達3.8億美元（約合人民幣27億元）。

       盡管定價(jià)高昂，ALS也屬于罕見(jiàn)病，Relyviro仍創(chuàng )造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡。而根據華爾街分析師預測，該藥在巔峰時(shí)期有望創(chuàng )造超過(guò)10億美元的年收入，妥妥的重磅炸 彈。

       遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro就從云端墜落。

       / 02 /

       走向退市

       盡管Relyvrio在早期研究中展現了一定潛力，但在更大規模、更長(cháng)時(shí)間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。

       3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，公司股價(jià)暴跌82%，從近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股價(jià)僅1.87美元/股，市值僅剩1.27億美元。

       4月4日，Amylyx也宣布了一個(gè)被很多人認為是必然的動(dòng)作，Relyvrio將退市。

       Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期，這是因為其上市本身充滿(mǎn)爭議。當初，由于沒(méi)有看到生物標記物差異無(wú)法以替代終點(diǎn)做加速審批，因此Relyviro已經(jīng)獲得了完全批準。

       兩者的區別在于，加速批準建立在后期驗證性臨床試驗成功，才能轉為全面批準。FDA針對該藥召開(kāi)的專(zhuān)家聽(tīng)證會(huì )里，不少專(zhuān)家對Relyvrio全面獲批后，其后續3期臨床試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂(yōu)。

       而FDA則是基于強烈未滿(mǎn)足的臨床需求和患者呼聲，決定批準其上市。當然，FDA也做好了藥物無(wú)效時(shí)撤市的準備。

       為了消除監管顧慮，Amylyx在專(zhuān)家聽(tīng)證會(huì )上表態(tài)稱(chēng)，如果三期試驗不成功，公司自愿將產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。

       如今，Amylyx履行了當初的承諾。與此同時(shí)，Amylyx表示，若后續患者希望繼續治療，可通過(guò)醫生聯(lián)系過(guò)渡到免費藥物計劃。

       Relyviro退市背后，一個(gè)不容忽視的因素是，其試驗結果過(guò)于失敗。

       根據Amylyx在2024年美國神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì )年會(huì )上提交的數據，在48周內，接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98點(diǎn)。在后期試驗中，安慰劑組患者的分數比基線(xiàn)下降了15.32點(diǎn)。由此產(chǎn)生的治療效果為0.343，統計顯著(zhù)性的P值高達0.667，沒(méi)有統計學(xué)意義，距離顯著(zhù)差異的距離更是過(guò)大。

       主要終點(diǎn)之外，次要終點(diǎn)也全部錯過(guò)。甚至于，亞組分析同樣沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)功效的信號，也就是說(shuō)，根據現有數據無(wú)法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。

       盡管已經(jīng)決定從加拿大和美國退市，但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因。“可能有某些生物標志物，可能有某些生物差異，還是其他？還是只是統計問(wèn)題？我認為所有這些都是可能的，也是我們想繼續了解更多的事情。”Amylyx聯(lián)席CEO表示。

       Relyviro的退市，對于A(yíng)mylyx這家之前日入斗金的biotech來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是重大打擊。在宣布退市的同時(shí)，公司也宣布了裁員70%的決定，以節約現金流，確保公司至少能夠維持運作至2026年。

       / 03 /

       Relyvrio帶來(lái)的啟示

       創(chuàng )新藥總是承載著(zhù)無(wú)數患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”，甚至上市，也是在患者的強烈請愿下，才讓FDA改變主意的并不多見(jiàn)。

       而Relyviro的失敗，似乎也不會(huì )令人太意外。

       當初FDA專(zhuān)家一致反對其上市，認為二期臨床數據不足以證明其有效性；到了2023年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì )也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。

       如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā)，Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。

       僅在2023年，就有多個(gè)ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過(guò)中期分析，到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開(kāi)發(fā)，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請，這無(wú)不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。

       到了今年，壞消息還在接踵而至。一個(gè)多月前，Denali Therapeutics透露，其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達到ALSFRS-R評分的主要終點(diǎn)。

       而對于漸凍癥患者來(lái)說(shuō)，Relyviro的失敗及退市，將使他們面對更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長(cháng)的等待與不確定性的煎熬。

       盡管失敗在A(yíng)LS領(lǐng)域似乎成了常態(tài)，但Relyviro的經(jīng)歷仍為我們帶來(lái)了啟示。

       首先，設計ALS臨床試驗時(shí)，選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)頗為重要。為了確保試驗的有效性，選擇的臨床終點(diǎn)應具有臨床意義、可準確測量，并對藥物的效應具有足夠的敏感性。

       一般情況，主要終點(diǎn)通常包括延緩疾病進(jìn)展、提高患者生存率或生活質(zhì)量等，而次要終點(diǎn)可以是生物學(xué)指標，比如生物標志物的變化等。Relyviro提示著(zhù)我們，如果能夠發(fā)現和利用這些生物標志物，可以更早地診斷ALS、預測疾病進(jìn)展并評估治療效果，指導臨床。

       其次，由于A(yíng)LS患者表現出極高的臨床異質(zhì)性，包括癥狀的種類(lèi)和程度、病情進(jìn)展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對所有患者都產(chǎn)生顯著(zhù)療效。這種情況下，篩選對藥物治療敏感的患者亞群進(jìn)行臨床試驗顯得尤為重要。

       可惜的是，Relyviro的亞組分析同樣沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)功效的信號。

       或許，在設計神經(jīng)退化性疾病藥物臨床試驗方案時(shí)，需要特別重視患者個(gè)體差異的影響，通過(guò)加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復評估，來(lái)提高研究的準確性和可靠性。

       同時(shí)，在臨床階段早期，就需要受試者的生物標志物、臨床指標及其他相關(guān)的生理學(xué)和分子學(xué)數據，以便更好地識別出對治療方法有積極反應的患者亞群，為后期的臨床試驗選擇更合適的患者。

       當然，更重要的是，ALS發(fā)病機制復雜，其中遺傳性ALS大約占10%，散發(fā)性則高達90%，因此，在早期藥物研發(fā)階段，明確藥物的作用機理，理解其如何影響ALS的病理生理過(guò)程，并設定明確的治療目標。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。

       盡管研發(fā)困難重重，但全球藥企對于A(yíng)LS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據醫藥魔方數據庫的不完全統計，針對ALS適應癥且處于III期臨床階段的藥物近20個(gè)。

       面臨相當的未滿(mǎn)足臨床需求，漸凍癥患者迫切需要創(chuàng )新治療藥物。期待醫學(xué)界能夠早日找到攻克漸凍癥的關(guān)鍵鑰匙，為患者帶來(lái)新生的希望。