隨著(zhù)全球老年化的加劇，越來(lái)越多家庭面臨一種“毀滅性疾病”——阿爾茨海默?。ㄋ追Q(chēng)老年癡呆癥），哪怕你是總統，帶來(lái)的影響程度也是“毀滅”級的。
據公開(kāi)資料顯示，美國前總統里根在1994年被確診患上老年癡呆，剛開(kāi)始他經(jīng)常鍛煉、散步、看書(shū)。但隨著(zhù)病情的不斷加重，里根總統漸漸無(wú)法說(shuō)話(huà)、步行，不能自己吃飯，甚至認不出自己的親人。
20年前，沒(méi)有藥可以治愈阿爾茨海默病，20年后的今天，老年癡呆藥物進(jìn)展如何？
01
藥物研發(fā)屢敗屢戰
老年癡呆的發(fā)病機制到目前為止仍不明確，國際巨頭藥物研發(fā)屢屢折戟，例如2002年，禮來(lái)的Solanezumab在輕度和中度老年癡呆患者中進(jìn)行3期臨床試驗，其數據顯示，未能改善患者的記憶力及認知功能，盡管禮來(lái)2013年重新嘗試Solanezumab，但仍以失敗告終。因此，老年癡呆的藥物研發(fā)又被稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”。
目前，業(yè)內認可的機制包括β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說(shuō)，而Aβ的生成和清除失衡被普遍認為與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)，也成為相關(guān)藥物研發(fā)的一大方向。
與2002年禮來(lái)的失敗不同，同年，由德國梅爾茲茨和Forest Laboratories LLC公司開(kāi)發(fā)的鹽酸美金剛，作為當時(shí)唯一可用于治療中至重度老年癡呆藥物，一經(jīng)問(wèn)世，就擔當起抗老年癡呆的重任，此后近20年間，再無(wú)新藥與其爭鋒（注：本文僅討論創(chuàng )新化藥和創(chuàng )新生物藥，不包含中藥）。
直到2019年，中國創(chuàng )新藥甘露特納膠囊的成功上市，像一個(gè)沖鋒號，在這座沉寂已久的山上吹響。
圖1 常見(jiàn)老年癡呆治療上市創(chuàng )新藥一覽
數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理
隨后每隔2年就有一款創(chuàng )新藥上市，且在治療老年癡呆的療效和安全性上不斷提高，比如，2023年上市的倫卡奈單抗（Lecanemab），成為歷史上首 個(gè)完全獲批用于老年癡呆治療的Aβ靶向藥物，能使早期老年癡呆患者的認知和功能下降速度減緩27%，這為老年癡呆的治療帶來(lái)了全新的研發(fā)思路。
圖2 倫卡奈單抗的III期臨床試驗CDR-SB分數統計
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02
國內沖鋒號已吹響
近20年來(lái)，國內老年癡呆藥物獲得突破性進(jìn)展，2款創(chuàng )新藥上市，30款產(chǎn)品處于研發(fā)階段、27家企業(yè)布局，處于NDA階段1個(gè)。其余37%的管線(xiàn)處于II期臨床（11個(gè)管線(xiàn)，8家企業(yè)），III期臨床4個(gè)（4家企業(yè)），I期臨床5個(gè)，IND階段7個(gè)，臨床前研究2個(gè)。
在研管線(xiàn)進(jìn)展最快的，當屬禮來(lái)的Aβ靶向創(chuàng )新藥“Donanemab”，根據公開(kāi)資料顯示，其III期臨床實(shí)驗終點(diǎn)數據表明可將部分早期老年癡呆患者認知下降延緩35%，比同樣的Aβ靶向藥倫卡奈單抗的27%往前推進(jìn)了8%，有望今年在中國獲批上市！
國內本土企業(yè)管線(xiàn)中進(jìn)展較快的，當屬通化金馬的乙酰膽堿酯酶抑制劑：“琥珀八氫氨吖啶片”。據企業(yè)披露，琥珀八氫氨吖啶片臨床Ⅲ期的“試驗達到主要臨床試驗終點(diǎn)，與安慰劑組比較，結果具有顯著(zhù)的統計學(xué)意義，P<0.001”，引起市場(chǎng)的高度關(guān)注，通化金馬的股票也曾因此屢屢漲停，但沒(méi)有具體表述評定量表的分數變化數據公示，通化金馬的“琥珀八氫氨吖啶片”能否在今年完成NDA申報、成功上市是老年癡呆領(lǐng)域時(shí)刻關(guān)注的重點(diǎn)事件。
同樣處于臨床III期的由羅氏研發(fā)的岡特奈盧單抗（Gantenerumab，RG1450）屬于皮下給藥的抗β淀粉樣蛋白抗體療法，如最終獲批上市，岡特奈盧單抗將是FDA批準的第一個(gè)可皮下給藥的治療阿爾茨海默病抗體藥物，具有居家給藥潛力。但岡特奈盧單抗曾被兩次終止，這一次經(jīng)過(guò)改良的岡特奈盧單抗，是否能具有更好的療效和安全性，還留有懸念。
隨著(zhù)治療老年癡呆新靶點(diǎn)的發(fā)現，“大熱的減肥神藥”司美格魯肽也加入老年癡呆的適應癥研究行列，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床III期研究，其臨床研究結果值得期待。此外干細胞等創(chuàng )新診療阿爾茨海默癥也陸續開(kāi)啟臨床研究。
表1 中國老年癡呆藥物管線(xiàn)（部分）
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目前，除甘露特納外，國內一線(xiàn)老年癡呆治療藥品均為仿制藥。從醫院端銷(xiāo)售數據來(lái)看，2020-2021年可能是受到疫情的影響，整體市場(chǎng)規模下滑。2022年市場(chǎng)逐漸回暖，2023年同比增長(cháng)36%，銷(xiāo)售規模達到歷史最高點(diǎn)，預計2024年市場(chǎng)規模將持續增長(cháng)。
值得注意的是，中國加蘭他敏市場(chǎng)在2022-2023年迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)，2023年同比增長(cháng)121%。其中，主要以氫溴酸加蘭他敏注射液為主導（占比91.65%）為主（氫溴酸加蘭他敏片、氫溴酸加蘭他敏分散片、氫溴酸加蘭他敏緩釋片），2023年同比增長(cháng)135%（注：阿度努單抗暫未在我國上市，侖卡奈單抗上市不久，暫無(wú)銷(xiāo)售數據）
圖3 老年癡呆類(lèi)主要治療藥品上市后醫院端銷(xiāo)售額統計
注：按有效成分統計；單位：億元
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03
核醫學(xué)賦能診斷
目前，老年癡呆早期診斷和發(fā)現的需求市場(chǎng)巨大，國家在《“十四五“大型醫用設備配置規劃》中要求2025年P(guān)ET/CT達到三甲醫院全覆蓋，核醫學(xué)行業(yè)將迎來(lái)更快速的發(fā)展。在核醫學(xué)行業(yè)的賦能下，中國PET-CT配置量增加以及老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑研發(fā)上市將驅動(dòng)國內老年癡呆早期PET-CT診斷市場(chǎng)增長(cháng)。
我國老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑布局企業(yè)僅4家，先通醫藥和東誠藥業(yè)以仿制藥為主，新旭生技和中國同輻射則從創(chuàng )新藥上補齊國內缺口。
表2 全球老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑布局一覽
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老年癡呆藥物投融資方面，全球范圍內，近一年老年癡呆領(lǐng)域的醫藥交易發(fā)生9起，大部分均未披露交易金額，但僅從披露的一家來(lái)看，達到25.66億元人名幣，交易金額巨大。
表3 近1年全球老年癡呆藥物領(lǐng)域交易（部分）
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04
小結
老年癡呆創(chuàng )新藥仍是高景氣賽道，新方向例如Aβ靶向的Donanemab等有多個(gè)研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)展順利，且在核醫學(xué)行業(yè)的賦能下，老年癡呆早期診斷也越精準，相信治愈“毀滅性疾病”老年癡呆，不再遙不可及。
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