諾華于本周四（4月11日）與Arvinas建立獨家戰略合作伙伴關(guān)系，推進(jìn)前列腺癌的口服蛋白降解劑（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）。諾華公司將支付給Arvinas1.5億美元的預付款，并承諾在開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑上支付超過(guò)10億美元的費用，外加分級特許權使用費。
Arvinas新聞稿（April 11, 2024）
圖片來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)
根據上述協(xié)議，諾華公司將負責ARV-766的全球臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。該交易還包括銷(xiāo)售Arvinas在mCRPC中的臨床前AR-V7項目（針對全長(cháng)AR及其剪接變體AR-V7的下一代蛋白質(zhì)降解劑）。諾華將擁有AR-V7項目的所有研究、開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利。
“我們相信諾華的專(zhuān)業(yè)知識和規模將擴大ARV-766的開(kāi)發(fā)，并使其成為前列腺癌患者的一流和最 佳治療方法，”Arvinas首席執行官John Houston在一份聲明中表示，并補充說(shuō)，該合作伙伴關(guān)系還“驗證”生物技術(shù)的技術(shù)平臺用于發(fā)現和開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)降解劑。
Arvinas新聞稿（April 11, 2024）
圖片來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)
關(guān)于A(yíng)RV-766
雄激素受體（Androgen Receptor, AR）是前列腺癌的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，但腫瘤對標準治療的AR抑制劑產(chǎn)生耐藥性，而ARV-766是Arvinas第二代AR靶向的PROTAC降降劑（Arvinas公司開(kāi)發(fā)的第一代口服的AR降解劑是ARV-110，ARV-766相比而言具有更廣泛的基因型覆蓋率以及更好的立體化學(xué)穩定性）。
在一項Arvinas的公開(kāi)數據中顯示，ARV-766在高雄激素濃度下表現出強大的腫瘤生長(cháng)抑制作用。
ARV-766對腫瘤生長(cháng)抑制數據
而且，ARV-766已經(jīng)證明了出色的改善療效效果。
ARV-766對mCRPC患者的治療潛力
ARV-766 PROTAC®AR降解劑臨床試驗狀態(tài)
關(guān)于PROTAC
PROTAC是一種雙功能小分子化合物，它由靶蛋白的配體和E3泛素連接酶的特異性配體的兩個(gè)末端組成，通過(guò)合適的連接子形成復合物。PROTAC 通過(guò)泛素-蛋白酶體系統 （UPS） 降解靶蛋白。
泛素-蛋白酶體系統
Arvinas的蛋白水解靶向嵌合體降解劑具有包括：
1）消除（而不是抑制）致病蛋白質(zhì)；
2）破壞目標蛋白質(zhì)的支架功能；
3）結合并降解傳統的“不可藥物”蛋白質(zhì)；
4）口服遞送并實(shí)現廣泛的組織分布，包括跨越血腦屏障在內的多重作用。
Arvinas公開(kāi)報告
關(guān)于A(yíng)rvinas
Arvinas是第一家開(kāi)發(fā)治療模式的靶向蛋白質(zhì)降解公司，由耶魯大學(xué)的Craig M. Crews教授（PROTAC概念提出者）創(chuàng )辦的全球第一個(gè)實(shí)現將此技術(shù)的藥物上市的公司，公司總部位于美國的康涅狄格紐黑文。
Arvinas歷程
2019年，首批PROTAC分子（ARV-110和ARV-471）進(jìn)入臨床試驗，2020 年，這些試驗首次為針對兩個(gè)公認的癌癥靶點(diǎn)（雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR））的模式提供了臨床概念驗證。
Arvinas目前主要研究腫瘤與神經(jīng)退行性相關(guān)的疾病，以下為其管線(xiàn)分布。
Arvinas管線(xiàn)分布
小分子抑制劑能夠特異性結合20%人類(lèi)蛋白質(zhì)組中的致病蛋白（如蛋白激酶和離子通道），而大部分蛋白則被認為不具有成藥可能。近20年來(lái)PROTAC技術(shù)發(fā)展迅速，填補小分子抑制劑治療的空白。隨著(zhù)PROTAC技術(shù)的不斷成熟，必將會(huì )吸引更多公司和資本來(lái)逐鹿。
序幕已開(kāi)，藍海將至。
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