離子通道在人體內具有重要作為，作為細胞膜上的“門(mén)戶(hù)”，離子通道控制著(zhù)離子們的進(jìn)進(jìn)出出。而離子通道藥物則可以影響這些離子通道，從而調節細胞內外的離子流動(dòng)，進(jìn)而改變細胞的功能。例如此類(lèi)藥物可以調節心臟細胞上的鈉離子通道，從而調整心臟的節律。

       離子通道藥物由于具有廣闊的適應癥，如心血管疾病、疼痛以及腫瘤等，因此具有廣泛的應用前景。

       最為重要的是，離子通道藥物潛力巨大。離子通道被認為是繼GPCR之后第二大類(lèi)藥物靶點(diǎn)，但目前400多個(gè)編碼離子通道的基因僅僅幾十個(gè)得到初步的研究。

       銷(xiāo)售額方面，離子通道藥物全球銷(xiāo)售額大約200億美元，超千億人民幣，未來(lái)還有較大上升空間。

       離子通道藥物雖然潛力巨大，研發(fā)壁壘也是較高，縱觀(guān)研發(fā)史，多家巨頭藥企折戟在此。

       離子通道藥物研發(fā)的成與敗

       在眾多的在研離子通道藥物中，一些藥物由于選擇性差、毒性大或療效不佳等原因而導致了最終的失敗。在過(guò)去的幾年，小分子離子通道藥物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制劑的遭遇最為悲慘。

       2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制劑Vixotrigine臨床2期試驗失敗，臨床試驗結果表明Vixotrigine未能達到減少患者平均每日疼痛的預期目標。

       幾乎同時(shí)，羅氏也宣布終止了從Xenon收購的同類(lèi)藥物RG6029，另一個(gè)賣(mài)到梯瓦的Xenon同類(lèi)藥物TV-45070遭相似命運。

       作為VX-548的“兄弟”，VX-150卻也難逃失敗的命運。VX-150由于藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差、臨床劑量過(guò)大、存在安全性隱患等原因終止了其臨床二期。

       明雨過(guò)后見(jiàn)彩虹，離子通道藥物終于傳來(lái)大捷喜訊。

       2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制劑VX-548治療中至重度急性疼痛的臨床3期數據，數據顯示，與安慰劑相比,使用VX-548治療的受試者疼痛有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)改善,并且在腹部成形術(shù)和子宮切除術(shù)的隨機對照試驗中,疼痛在臨床意義的減輕。VX-548的單臂研究顯示,在長(cháng)達14天的大范圍手術(shù)和非手術(shù)性疼痛情況下,使用VX-548進(jìn)行治療是有效的。在所有三項研究中,VX-548都是安全的。Vertex計劃在2024年中期向FDA提交新藥申請。作為近年來(lái)首 款非阿 片類(lèi)急性疼痛藥物，VX-548的獲批具有里程碑意義。

       電壓門(mén)控一直為離子通道藥物研發(fā)熱點(diǎn)，下表1為以Nav1.8靶點(diǎn)為代表的部分在研藥物，除VX-548取得臨床3期試驗成功外，當前還有多款處于臨床2期階段，除此以外還有多款藥物處于臨床1期階段，這里就不再一一列舉。全球Nav1.8抑制劑研發(fā)管線(xiàn)數量并不多，其中還有相當一部分因各種原因被終止臨床，目前全球對于離子通道藥物的研發(fā)仍有巨大的進(jìn)步空間。

       表1.在研離子通道藥物（部分）

       除電壓門(mén)控以外，配體門(mén)控、TRP通道等也是當今研發(fā)主流靶點(diǎn)，適應癥涉及疼痛、咳嗽、癲癇、腦卒中以及退行性疾病、抑郁癥以及癲癇等多項適應癥。涉及靶點(diǎn)包括嘌呤受體（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受體（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受體（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多種，下表2為部分在研藥物。

       表2.在研藥物（部分）

       作為配體門(mén)控受體，P2X3以及GABA受體與多種疾病直接相關(guān)，并且逐漸成為“優(yōu)質(zhì)”靶點(diǎn)。以GABA受體為例，目前該靶點(diǎn)在研藥物適應癥主要包括抑郁癥、癲癇以及麻 醉等多種，皆為中樞神經(jīng)領(lǐng)域的適應癥，這也是當今離子通道藥物研發(fā)的重要方向。

       進(jìn)度方面，由奧鴻醫藥/華西醫院所研發(fā)的麻 醉藥物ET-26以處于臨床3期階段，除此以外，還有多款藥物處于臨床2期階段。

       離子通道靶點(diǎn)

       ——高壁壘下蘊含巨大潛力與機遇

       眾多藥企在離子通道藥物新藥研發(fā)上折戟沉沙可以看出離子通道藥物研發(fā)難度之高，究其根本原因則是離子通道藥物特異性差、成藥性差、研發(fā)過(guò)程復雜并且副作用難以控制，最后導致了研發(fā)成本的升高。對于離子通道藥物的研發(fā)，其中涉及了藥物化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的知識和技術(shù)。

       高壁壘下蘊藏大機遇，目前離子通道靶向藥物的全球銷(xiāo)售大約在200億美元左右。適應癥方面，離子通道藥物適用于心律失常、疼痛、癲癇、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多個(gè)領(lǐng)域，由于適應癥范圍廣闊，未來(lái)離子通道藥物市場(chǎng)將進(jìn)一步提高。

       對于離子通道藥物，人體內參與編碼離子通道的基因多達400多個(gè)，但目前僅有60余個(gè)得到初步研究，仍有大量離子通道的功能及與疾病的關(guān)系有待闡明，當某一基因或某幾個(gè)基因的研究獲得突破時(shí)，或許離子通道藥物的研發(fā)將更上一層樓，所以未來(lái)離子通道藥物潛力巨大。

       當某款離子通道藥物取得突破時(shí)，迎接它的便是巨大的機遇，VX-548便是如此。

       VX-548臨床3期試驗的成功意義重大，意味著(zhù)患者不再局限于阿 片類(lèi)藥物的選擇。三期臨床成功，對于全球第一大藥物市場(chǎng)的美國來(lái)說(shuō)意義重大。依據CDC數據，阿 片類(lèi)藥物過(guò)量致死率正加速升高，截至2021年，死于藥物過(guò)量的人數是1999年的六倍多，從2020年到2021年，藥物過(guò)量死亡人數增加了16%以上，在2021年近10.7萬(wàn)例藥物過(guò)量死亡中，涉及阿 片類(lèi)藥物超75%。由此可見(jiàn)，VX-548獲批后必然會(huì )成為眾多患者的新選擇，市場(chǎng)銷(xiāo)售額有望款速擴增。

       圖1.美國阿 片過(guò)量致死率（圖片來(lái)源：參考文獻2）

       全球多家藥企一直在致力于探索新型的鎮痛藥物，不僅能媲美阿 片類(lèi)藥物的鎮痛效果，還可以提高安全性并且避免成癮，如今VX-548應運而生，必然會(huì )為Vertex帶來(lái)巨大的收益。

       Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功讓其一掃陰霾，或許這就是離子通道藥物高壁壘下蘊含巨大潛力與機遇的奇妙之處。

       科瑞斯生物

       ——三大技術(shù)平臺助力藥企進(jìn)軍千億級別離子通道藥物市場(chǎng)

       藥物研發(fā)當然要緊跟相關(guān)的指導原則與法規。2019年，FDA頒布了新的離子通道臨床前心臟風(fēng)險評估指導原則，這意味著(zhù)對于離子通道藥物的。臨床前對藥物心臟安評的結果，將直接關(guān)乎到項目的成敗。

       而科瑞斯生物擁有全球頂級的離子通道新藥研發(fā)服務(wù)及藥物的臨床前心臟風(fēng)險評估平臺，可為客戶(hù)提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，確保項目更快、更穩的推進(jìn)。

       科瑞斯生物成立于2013年，是國內最早能提供離子通道靶點(diǎn)新藥研發(fā)及專(zhuān)業(yè)化臨床前藥物心臟安全評估平臺的企業(yè)。公司擁有多套先進(jìn)的儀器和設備，能夠提供從細胞到整體動(dòng)物的不同水平的測試平臺以及高通量化合物篩選平臺。

       目前科瑞斯生物擁有三大服務(wù)平臺，將助力您更好的進(jìn)行離子通道藥物研發(fā)。

       國內首家可提供臨床前心臟安全評估平臺

       科瑞斯生物臨床前心臟安全評估平臺涉及的技術(shù)主要包括手動(dòng)膜片鉗、細胞內動(dòng)作電位記錄、 離體心臟灌流系統以及無(wú)創(chuàng )傷遙感系統等。

       由于離子通道藥物臨床上經(jīng)常發(fā)生由于心電圖QT延長(cháng)而導致的室性扭轉性心律失常(TdP)，這將導致藥物的研發(fā)失敗或藥物退市。并且由于室性扭轉性心律失常的產(chǎn)生幾率非常低且在大多數臨床實(shí)驗中是檢測不到的，所以藥物前臨床研發(fā)中進(jìn)行心臟安評是非常有必要的。檢測項目主要包括觀(guān)察藥物對hERG離子通道，心電圖QTc及心臟上其他主要離子通道包括鈉、鈣、鉀通道等8-10種離子通道的作用、藥物對心肌細胞動(dòng)作電位、離體心臟QTc的影響等，其中hERG及體外QTc是目前新藥臨床申請所必須提供的數據之一。

       而科瑞斯生物曾參與FDA及相關(guān)機構的CiPA 的工作，在心臟安評方面具有豐富的經(jīng)驗以及過(guò)硬的平臺技術(shù)。

       圖2.科瑞斯生物臨床前心臟安全評估平臺

       以離子通道為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)平臺

       離子通道是細胞膜或細胞器膜表面的可以形成離子通透性通道的蛋白質(zhì)，廣泛參與機體細胞的眾多生理過(guò)程，譬如：神經(jīng)傳導，肌肉收縮，感覺(jué)的形成，細胞的分泌，細胞增生和分化，學(xué)習與記憶，免疫反應等。離子通道的功能異常會(huì )導致諸多疾病，因此離子通道是非常具有吸引力的藥物靶點(diǎn)，在新藥研究中有著(zhù)重要作用。

       科瑞斯生物離子通道為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)平臺主要包括四大板塊，分別為鎮痛、房顫、 離體心臟缺血模型以及腦片長(cháng)時(shí)程增強記錄。

       圖3.科瑞斯生物離子通道新藥研發(fā)平臺

       臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺

       科瑞斯生物臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺業(yè)務(wù)包括靶點(diǎn)驗證、活性化合物發(fā)現、活性化合物到先導化合物的篩選以及先導化合物的優(yōu)化。目前科瑞斯生物已經(jīng)開(kāi)發(fā)出近100種離子通道相關(guān)的研發(fā)及化合物篩選平臺，適應癥方面則包括鎮痛、癲癇、抑郁癥、中風(fēng)、慢性咳嗽以及心衰等多種。

       圖4.科瑞斯生物臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺

       除此以外，科瑞斯生物與Reaction Biology Corporation (RBC)達成戰略伙伴關(guān)系，RBC藥物研發(fā)服務(wù)平臺可提供細胞試驗服務(wù)、生化試驗服務(wù)、生物物理測定服務(wù)、重組蛋白以及動(dòng)物實(shí)驗等多項服務(wù)。

       科瑞斯生物建立的藥物心臟安評平臺及新藥研發(fā)平臺，是中國國內首 個(gè)專(zhuān)業(yè)化的藥物心臟風(fēng)險評估公司，其技術(shù)在國內處于先進(jìn)地位，并且與國際保持同步。

       離子通道藥物有望為許多疾病的治療帶來(lái)新的可能性，但在開(kāi)發(fā)和應用過(guò)程中，仍需深入的研究以確保藥物安全有效的用于臨床。