前言
DMD（杜氏肌營(yíng)養不良癥）的發(fā)病機理是由于患者體內編碼抗肌萎縮蛋白
(dystrophin）的基因發(fā)生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨床表現上，患者會(huì )出現全身肌肉漸進(jìn)式退化和運動(dòng)功能減退，同時(shí)也會(huì )影響心臟功能與呼吸系統，多數患者在十幾歲時(shí)會(huì )失去行走能力，發(fā)病后期其心肺功能也會(huì )逐漸衰竭，并最終死亡。
有統計數據顯示，在全球范圍內，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。中國則是杜氏肌營(yíng)養不良癥患病人數最高的國家之一，每年有400~500例患兒出生，累計患者達7-8萬(wàn)人。
近日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了ITF Therapeutics公司的Duvyzat （吉維諾他）,Duvyzat是首 個(gè)獲準用于所有基因變異患者的非甾體類(lèi)藥物。也是自去年6月以來(lái)杜氏肌營(yíng)養不良癥的第三種新療法。
本文將對三種治療杜氏肌營(yíng)養不良癥的療法進(jìn)行總結。
Duvyzat(Givinostat吉維諾他）
生產(chǎn)商：ITF Therapeutics
注冊情況：2020年10月，FDA授予了Givinostat治療DMD的罕見(jiàn)兒科疾病資格（RPDD)。早些時(shí)候，FDA和EMA還授予了Givinostat治療DMD的孤兒藥資格（ODD)、治療DMD的快速通道資格(FTD)。2023年7月獲得FDA優(yōu)先審評，最終于2024年3月批準上市，口服治療六歲及以上杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者。
藥物機制：在DMD患者的肌肉組織中，組蛋白去乙?；福℉DAC）活性異常升高，這種升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受損，并妨礙肌肉超細纖維適應收縮的能力。Givinostat旨在通過(guò)抑制DMD 患者中異常升高的HDAC活性，緩解肌肉組織的損害，保護肌肉超細纖維的功能，從而為此類(lèi)患者提供一種全新的治療策略。
臨床療效：Givinostat此次獲批是基于一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床試驗的積極結果。該試驗的對象為已接受類(lèi)固醇治療至少6個(gè)月的179名平均年齡為9歲的具有行走能力的男性患者?；颊咭?: 1的比例隨機分配，接受口服Givinostat或安慰劑治療18個(gè)月。每日兩次，同時(shí)繼續他們的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療方案。
治療主要終點(diǎn)是使用爬4級樓梯來(lái)測量運動(dòng)功能從基線(xiàn)到第18個(gè)月的變化。研究結果顯示，DMD患兒在接受18個(gè)月的Givinostat治療后，計時(shí)運動(dòng)功能有所改善，接受Givinostat治療的患者從基線(xiàn)到第18個(gè)月爬4級樓梯的平均時(shí)間變化為1.25秒，而安慰劑組患者則為3.03秒。
此外，試驗還達成了各項次要終點(diǎn)，包括NorthStar門(mén)診評估量表（NSAA）得分、起立時(shí)間、肌肉力量分析以及磁共振脂肪浸潤評估。與安慰劑相比，接受Duvyzat治療的患者18個(gè)月后NSAA評分惡化較少。
在安全性上，最常見(jiàn)的副作用是腹瀉、腹痛、血小板減少、惡心／嘔吐、甘油三酯增加和發(fā)燒。
Elevidys
生產(chǎn)商：Sarepta Therapeutics
注冊情況：2021年12月，FDA授予孤兒藥資格（ODD),2022年6月獲得治療DMD的罕見(jiàn)兒科疾病資格（RPDD)。2022年11月獲得FDA優(yōu)先審評，最終于2023年6月加速批準上市。適應癥為4-5歲患有杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）且已確認DMD基因發(fā)生突變的門(mén)診兒童患者。
藥物機制：基因療法Elevidys是一種基于腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，將表達抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin)的轉基因包裝在A(yíng)AV病毒載體中，從而向肌肉細胞傳遞抗肌萎縮蛋白，以彌補患者缺乏的正常蛋白，該療法可以對所有類(lèi)型的DMD患者有效，且Elevidys僅需單次靜脈輸注給藥。
臨床療效：加速批準的主要依據是多中心NCT03769116和NCT04626674的療效和安全性數據。試驗包括兩部分，其中第1部分的患者接受Elevidys或安慰劑治療，并隨訪(fǎng)48周。而在試驗第2部分，讓第1部分接受安慰劑治療的患者接受Elevidys治療，而在第1部分接受Elevidys治療的患者轉為使用安慰劑，并對所有試驗參與者進(jìn)行額外隨訪(fǎng)48周。
此隨機臨床試驗的數據證實(shí)接受Elevidys 治療的4-5歲DMD患者體內存有Elevidys 微抗肌萎縮蛋白的表達。FDA最終認為，根據所遞交的數據，Elevidys微抗肌萎縮蛋白表達（替代終點(diǎn)）的增加，可合理地用以預測4-5歲DMD患者的臨床獲益。
此外，Elevidys還在進(jìn)行SRP-9001-301試驗，這是一項全球性、隨機雙盲、安慰劑為對照的III期臨床試驗，在126名4-7歲的DMD患者中進(jìn)行。FDA可能根據此試驗數據考慮擴大Elevidys的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。此外，Sarepta亦計劃開(kāi)展Elevidys 在8歲以上患者的臨床試驗。
最常見(jiàn)的不良反應報告為嘔吐、惡心、肝功能檢查結果升高、發(fā)熱和血小板減少。此外，在臨床試驗中觀(guān)察到免疫介導的肌炎和急性嚴重心肌炎以及肌鈣蛋白﹣1升高。
Agamree (vamorolone)
生產(chǎn)商：Santhera Pharmaceuticals & ReveraGen BioPharma
注冊情況：2023年10月FDA批準Agamree用于治療2歲及以上患者的杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD)，此前也曾獲得FDA 罕見(jiàn)兒科疾病及孤兒藥的資格認定。2023年歐盟批準上市。曙方（上海）醫藥科技有限公司目前正在中國進(jìn)行上市申請。
藥物機制：AGAMREE(Vamorolone)是一種全新的藥物，它與普通類(lèi)固醇藥物的區別在于，能夠有選擇性地激活類(lèi)固醇的某些信號通路。在DMD患者中，類(lèi)固醇藥物的抗炎癥效果是介導藥物療效的主要機制，但是類(lèi)固醇的其它活性會(huì )帶來(lái)影響患者生活質(zhì)量的副作用。Vamorolone能夠在保持類(lèi)固醇對DMD療效的同時(shí)減少副作用的產(chǎn)生，Vamorolone被定位為現有皮質(zhì)類(lèi)固醇的替代品，為DMD患者提供更為安全和有效的治療選擇。
臨床療效：該批準基于隨機、雙盲、安慰劑和活性對照2b期VISION-DMD研究(NCT03439670）的數據，該研究評估了vamorolone對4歲至7歲患有DMD的能走動(dòng)的男孩的療效和安全性，總治療期長(cháng)達30個(gè)月。
結果表明：24周時(shí)從初始到站立測試(TTSTAND）速度，6分鐘步行測試(6MWT)，以及跑步或步行10米的時(shí)間(TTRW）均優(yōu)于安慰劑。此外，接受Vamorolone治療的患者在生長(cháng)方面表現出與安慰劑治療相似的效果，而相較之下，接受潑尼松治療的患者則呈現生長(cháng)遲緩。此外，從潑尼松轉為Vamorolone的患者在研究的剩余時(shí)間內成功恢復了身高增長(cháng)。
最常見(jiàn)的不良反應是庫欣樣特征、精神疾病、嘔吐、體重增加和維生素D缺乏。
總結
DMD管線(xiàn)也充滿(mǎn)了新的候選藥物，包括輝瑞的迷你抗肌萎縮蛋白基因療法fordadistrogene movaparvovec,◇計將于2024年下半年獲得III期數據，以及REGENXBIO的一次性基因療法。未來(lái)，隨著(zhù)更多創(chuàng )新療法上市，有望為全球范圍內的DMD患者提供更為個(gè)體化和創(chuàng )新的治療方案。
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