3月26日，安斯泰來(lái)宣布其Claudin18.2抗體Zolbetuximab（Vyloy）在日本獲批上市，獲批適應癥為晚期胃癌。此次獲批，標志著(zhù)Zolbetuximab成為全球首 個(gè)也是唯一一個(gè)獲得監管機構批準的CLDN18.2靶向治療藥物。
圖片來(lái)源：安斯泰來(lái)官網(wǎng)
兩項研究力證
Zolbetuximab獲批是基于SPOTLIGHT和GLOW兩項Ⅲ期臨床研究的結果。
GLOW研究：zolbetuximab聯(lián)合CAPOX的Ⅲ期臨床研究
SPOTLIGHT研究：zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（Spotlight研究）的Ⅲ期臨床研究
GLOW和SPOTLIGHT研究是安斯泰來(lái)胃癌藥物開(kāi)發(fā)計劃的關(guān)鍵組成部分，該計劃針對局部晚期不可切除或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的治療需求開(kāi)展研究，研究開(kāi)發(fā)包括zolbetuximab在內的靶向治療方案。
GLOW研究評估了Zolbetuximab+ CAPOX（聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑+CAPOX的比較。SPOTLIGHT研究評價(jià)了Zolbetuximab+mFOLFOX6（聯(lián)合化療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶）與安慰劑+mFOLFOX6的比較。兩項試驗均達到了主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）。
Zolbetuximab與mFOLFOX6或CAPOX聯(lián)合治療中最常見(jiàn)的≥20%不良事件（TEAE）為惡心、嘔吐、食欲下降、中性粒細胞減少和體重減輕。在臨床試驗中，不良反應通過(guò)止吐藥、劑量中斷和輸注速率調整進(jìn)行管理。
在SPOTLIGHT和GLOW中，約38%的篩查患者中顯示CLDN18.2陽(yáng)性。CLDN18.2陽(yáng)性定義為≥75%的腫瘤細胞顯示中度至強膜性CLDN 18染色，應由具有使用獲批體外診斷劑或醫療器械的充分經(jīng)驗的病理學(xué)家或實(shí)驗室確認。安斯泰來(lái)與羅氏診斷合作開(kāi)發(fā)了新批準的VENTANA ? CLDN18（43-14A）RxDx檢測試劑盒（一種IHC伴隨診斷檢測），用于識別可能符合VYLOY治療條件的患者。
安斯泰來(lái)免疫腫瘤學(xué)開(kāi)發(fā)主管 Moitreyee Chatterjee-Kishore 博士在公司的一份新聞稿中說(shuō)，Zolbetuximab標志著(zhù)胃癌治療新時(shí)代的到來(lái)。據安斯泰來(lái)公司稱(chēng)，胃癌是日本致死率第三高的癌癥。
Zolbetuximab在日本本土的獲批之路相對順遂，但在海外的闖關(guān)之路卻充滿(mǎn)了荊棘。
曾遭FDA拒批
Claudin 18.2靶點(diǎn)成名于2016ASCO大會(huì )，全球藥企的研發(fā)熱情迅速被點(diǎn)燃。當時(shí)處于Ⅱ期臨床階段的Zolbetuximab被嗅覺(jué)敏銳的安斯泰來(lái)看上，并斥資14億美元收購Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。
安斯泰來(lái)接手后，Zolbetuximab的研發(fā)順利推進(jìn)，2022年11月和12月，安斯泰來(lái)接連公布Zolbetuximab的兩項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床SPOTLIGHT和GLOW的實(shí)驗數據，結果顯示其與標準化療聯(lián)合使用，可以延長(cháng)CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，臨床數據振奮人心。
FDA基于卓越的數據，2023年7月授予了Zolbetuximab用于一線(xiàn)治療不可切除、局部晚期或轉移性、HER2陰性、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者的優(yōu)先審批資格，目標行動(dòng)日期定為2024年1月12日。
但安斯泰來(lái)等來(lái)的確是FDA的一紙拒批通告。
2024年1月9日，安斯泰來(lái)收到了FDA發(fā)出的關(guān)于zolbetuximab審批的完整回復函，暫時(shí)拒絕批準上市。
在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠(chǎng)未解決的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批準該藥上市。其中，FDA未對zolbetuximab的臨床數據提出任何疑問(wèn)，但也沒(méi)有要求安斯泰來(lái)開(kāi)展額外的臨床試驗。
安斯泰來(lái)對此表示，這些生產(chǎn)缺陷不會(huì )造成任何安全性和有效性數據的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切溝通合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。
雖暫時(shí)折戟于FDA，但安斯泰來(lái)已先后在中國和歐洲提交Zolbetuximab的上市申請，且此次在日本獲批上市，成為全球首 款。
小 結
Claudin18.2靶點(diǎn)潛力巨大，全球多家企業(yè)圍繞Claudin18.2還進(jìn)行了多個(gè)技術(shù)路線(xiàn)開(kāi)發(fā)。國內方面，以信達為首，對Claudin18.2展開(kāi)全方布局，信達4種Claudin18.2靶向藥全部進(jìn)入臨床，覆蓋單抗、雙抗、ADC和CAR-T。除此之外，科濟生物、石藥集團、齊魯制藥、禮新醫藥至少都擁有2種（及以上）技術(shù)路線(xiàn)的Claudin18.2靶向藥。阿斯利康、默沙東等跨國巨頭也紛紛出手從國內引進(jìn)Claudin18.2潛力管線(xiàn)。未來(lái)期待有更多的Claudin18.2靶向藥問(wèn)世，造福全球患者。
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