連續制造作為前沿的生產(chǎn)理念，其核心在于實(shí)現上道工序即時(shí)向下轉移的中間品生產(chǎn)方式，形成高效流暢的流水作業(yè)。近期，上海藥監局發(fā)布了一系列舉措，旨在推進(jìn)藥品連續制造技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應用試點(diǎn)，并積極開(kāi)展相關(guān)調研工作。此舉標志著(zhù)上海藥監局正積極擁抱創(chuàng )新，成立專(zhuān)門(mén)的連續制造課題研究組，深入探索這一新型管理模式。本文旨在梳理連續制造生產(chǎn)中的若干關(guān)鍵問(wèn)題，并期待與各位同仁共同探討，共享知識，個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不足之處，請提出您的意見(jiàn)。

       一、上海藥監局積極推進(jìn)藥品連續制造先進(jìn)技術(shù)試點(diǎn)，引領(lǐng)制藥行業(yè)創(chuàng )新發(fā)展

       連續制造作為新興生產(chǎn)工藝，在國內尚處于探索階段，相關(guān)經(jīng)驗尚顯不足，基礎相對薄弱。盡管如此，國家藥監局已于2023年12月12日發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續制造》指導文件，為行業(yè)發(fā)展提供了重要指引。近期，上海藥品相關(guān)部門(mén)也積極發(fā)布了一系列與連續制造相關(guān)的政策，以推動(dòng)這一創(chuàng )新生產(chǎn)方式的實(shí)踐與應用，筆者梳理了上海藥品相關(guān)部門(mén)發(fā)布的連續制造相關(guān)的政策，如下：

       (1) 2022年6月，上海藥品審評核查中心編寫(xiě)《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實(shí)踐》

       《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實(shí)踐》是一本由上海藥監局上海藥品審評核查中心的李香玉、王沖等老師主編的專(zhuān)業(yè)著(zhù)作，該書(shū)于2022年6月由復旦大學(xué)出版社正式出版。值得一提的是，該書(shū)的第九章專(zhuān)門(mén)探討了新技術(shù)在單抗制品中的應用情況，其中重點(diǎn)介紹了連續制造等前沿技術(shù)。這一章節不僅概述了連續制造技術(shù)的原理和特點(diǎn)，還結合具體案例分析了其在單抗制品生產(chǎn)中的實(shí)際應用效果。這對于推動(dòng)連續制造技術(shù)在制藥行業(yè)的普及和應用具有重要意義。

       (2) 2023年2月，上海市醫藥質(zhì)量協(xié)會(huì )組織編寫(xiě)《生物制品連續制造指南》

       2023年2月2日，上海市醫藥質(zhì)量協(xié)會(huì )正式發(fā)布了關(guān)于征求團體標準《生物制品連續制造指南》意見(jiàn)的通知。該指南旨在為應用連續制造技術(shù)的重組蛋白類(lèi)細胞培養工藝的生物制品生產(chǎn)提供明確的指導。指南的適用范圍廣泛，涵蓋了上下游全連續、上游連續下游連續捕獲分循環(huán)純化以及上游連續下游批次純化等多種工藝形式。此外，對于采用其他相關(guān)工藝技術(shù)，如灌流與補料批次培養結合的工藝，該指南也提供了有價(jià)值的參考依據。這一標準的制定與征求意見(jiàn)，將有力推動(dòng)生物制品連續制造技術(shù)的規范化應用與發(fā)展，提升制藥行業(yè)的整體水平和競爭力。

       (3) 2024年3月12日，《關(guān)于對標改革持續打造藥品監管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的若干措施》

       2024年3月12日，上海市藥品監督管理局發(fā)布“關(guān)于印發(fā)《關(guān)于對標改革持續打造藥品監管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的若干措施》的通知（滬藥監法〔2024〕66號）”，此次改革措施旨在通過(guò)深化對標國際一流標準，優(yōu)化政策供給和創(chuàng )新服務(wù)能級，打造更加公平、透明、高效的藥品監管環(huán)境。具體而言，相關(guān)部門(mén)將加強對創(chuàng )新醫療器械的注冊指導，建立重點(diǎn)企業(yè)服務(wù)包機制，提升以創(chuàng )新藥械上市為導向的臨床試驗支撐能力，以全面提升藥品監管的效能和質(zhì)量。推進(jìn)藥品連續制造先進(jìn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應用試點(diǎn)。為進(jìn)一步提升藥品制造水平，上海藥監局正積極推進(jìn)藥品連續制造先進(jìn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應用試點(diǎn)。加強了對藥品連續制造技術(shù)的監管研究，確保技術(shù)的安全、有效和可控。在國家藥監局的指導下，精心選定試點(diǎn)企業(yè)，并協(xié)助指導其開(kāi)展相關(guān)品種的注冊申報工作，確保試點(diǎn)工作的順利進(jìn)行。在推進(jìn)試點(diǎn)工作的過(guò)程中，注重做好監管端風(fēng)險控制，確保試點(diǎn)過(guò)程中的安全性和合規性。積極推動(dòng)先進(jìn)技術(shù)的落地推廣，鼓勵更多企業(yè)采用連續制造技術(shù)，提升整個(gè)行業(yè)的制造水平和競爭力。

       (4) 2024年3月21日，上海藥監局《關(guān)于連續制造的調查問(wèn)卷》

       2024年3月21日，上海藥監局針對生物醫藥企業(yè)發(fā)放了《關(guān)于連續制造的調查問(wèn)卷》。此舉旨在深入了解本市藥品連續制造生產(chǎn)的總體需求狀況。據悉，上海藥監局已成立連續制造課題研究組，正積極探索藥品連續制造生產(chǎn)的可行性，以滿(mǎn)足上海市“五個(gè)中心”建設的要求。經(jīng)過(guò)前期調研，上海藥監局發(fā)現本市已有部分企業(yè)表達出對藥品連續制造生產(chǎn)的需求。為了更全面地掌握市場(chǎng)需求，上海藥監局決定在制藥企業(yè)內開(kāi)展相關(guān)調查。請各企業(yè)認真研究問(wèn)卷內容，根據實(shí)際情況，于3月25日前完成填寫(xiě)，共同為推進(jìn)藥品連續制造生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化應用貢獻力量。

       二、連續制造的主要優(yōu)勢在哪些方面？

       (1) 優(yōu)化資源配置——降低生產(chǎn)污染，減少廠(chǎng)房空間及建設時(shí)間

       在制藥產(chǎn)業(yè)，連續制造工藝正成為一項革命性的生產(chǎn)技術(shù)，它通過(guò)精簡(jiǎn)的流程和高效的資源配置，顯著(zhù)減少了對大型硬件設施的依賴(lài)，從而在滿(mǎn)足產(chǎn)能需求的同時(shí)節約了廠(chǎng)房空間。這種工藝不僅降低了對物理基礎設施的要求，還加速了生產(chǎn)設施的構建過(guò)程。與傳統的廠(chǎng)房建設時(shí)間相比，連續生物工藝使得未來(lái)的廠(chǎng)房建設時(shí)間大幅縮短至僅18個(gè)月，相較于目前平均需時(shí)5年的廠(chǎng)房建設周期，這是一個(gè)顯著(zhù)的進(jìn)步。如此大幅度的時(shí)間縮減直接加快了產(chǎn)品的上市步伐，為企業(yè)帶來(lái)了競爭優(yōu)勢，使其能夠更迅速地響應市場(chǎng)需求，提高市場(chǎng)占有率，并最終增強企業(yè)的盈利能力。

       (2) 提高生產(chǎn)效率——減少獨立操作單元的周轉及多批次間隔時(shí)間

       連續生產(chǎn)工藝正成為提升制藥生產(chǎn)效率的關(guān)鍵驅動(dòng)力。通過(guò)高度模塊化的流程設計，該工藝有效降低了生產(chǎn)中獨立操作單元間的轉換時(shí)間，實(shí)現了更流暢的生產(chǎn)周期，推動(dòng)制藥行業(yè)向自動(dòng)化、信息化和智能化高質(zhì)量發(fā)展。由于集成度高，自動(dòng)化水平也相應提高，這不僅減輕了對人工操作的依賴(lài)，還大幅降低了人為錯誤的可能性。同時(shí)，實(shí)時(shí)質(zhì)量監控系統確保了數據的透明度和生產(chǎn)過(guò)程的可靠性。此外，連續生產(chǎn)工藝所需的設備規模和占地面積更小，進(jìn)一步壓縮了對物理空間的需求。這些因素共同作用，不僅顯著(zhù)提升了生產(chǎn)效率，還大幅度降低了整體生產(chǎn)成本，為制藥企業(yè)帶來(lái)了可觀(guān)的經(jīng)濟效益。

       (3) 提升藥品質(zhì)量——降低工藝風(fēng)險，提升單位產(chǎn)率

       連續生產(chǎn)工藝正在革新制藥領(lǐng)域，特別是在提高藥品質(zhì)量方面。與批次生產(chǎn)相比，連續生產(chǎn)減少了工藝步驟中的啟停環(huán)節，降低了由這些環(huán)節引入的復雜性和不確定性，進(jìn)而減少了工藝風(fēng)險，并確保了產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。這種工藝還緊密遵循“質(zhì)量源于設計”（QbD）的原則，強調在設計階段就考慮產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量，提升了工藝的靈活性和可控性；如灌流培養過(guò)程中使用的細胞截流系統可使細胞或酶保留在反應器內，維持較高的細胞密度，從而較大限度地提高了產(chǎn)品的產(chǎn)量。灌流培養的500L生物反應器連續生產(chǎn)產(chǎn)能高于流加培養的2000 L生物反應器生產(chǎn)產(chǎn)能。

       參考來(lái)源：

       [1] 國家藥監局官網(wǎng)、上海藥監局官網(wǎng)、人用重組單克隆抗體制品的檢查與實(shí)踐等文獻。

       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。