20世紀50年代，雅培推出第一種商業(yè)核藥131I人體血清蛋白（RISA），開(kāi)啟了核藥進(jìn)入醫療市場(chǎng)的先河，全球核藥市場(chǎng)就此興起。

       近年來(lái)，具有靶向治療作用的新型核藥——RDC（放射 性核素偶聯(lián)藥物）不斷在臨床研究和商業(yè)化取得突破，引發(fā)核藥的新一輪爆發(fā)。

       在近日CBIITA聯(lián)合體核醫學(xué)與放射 性藥物分會(huì )、藥智網(wǎng)主辦的《炙手可熱！RDC藥物應用前景解析》線(xiàn)上會(huì )議上，南京市第一醫院核醫學(xué)科主任王峰教授、江蘇省人民醫院核醫學(xué)科副主任程旭教授、博瑞醫藥董事長(cháng)袁建棟、通瑞生物首席執行官鐘文晶，及主持人康洲醫藥大數據研究院副院長(cháng)劉中衛博士共同探討了RDC藥物的應用前景。

       何為核醫學(xué)？

       核醫學(xué)科是利用放射 性核素或者放射 性核素藥物來(lái)診斷和治療疾病的學(xué)科。

       程旭教授介紹，核醫學(xué)科是一個(gè)綜合了影像科、檢驗科和臨床科室的特別學(xué)科，工作包含影像診斷、核素治療、體外檢驗多種工作，是一個(gè)真正的診療一體化學(xué)科。例如，镥177它既能夠釋放出β射線(xiàn)，起到了殺死腫瘤細胞的作用，又能夠釋放出γ射線(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行顯像，真正實(shí)現診療一體化。

       大多數人一聽(tīng)到核醫學(xué)可能會(huì )感到害怕，會(huì )疑惑核醫學(xué)科所用的放射 性藥物安全嗎？

       據程旭教授介紹，核醫學(xué)使用的核素總的來(lái)講是非常安全的，核醫學(xué)的場(chǎng)所是開(kāi)放式的、自由的，不像放射科一樣裝有厚重的鉛門(mén)。核醫學(xué)科影像檢查和核素診療所使用的放射 性藥物都被嚴格把控在安全范圍以?xún)?，不?huì )對受檢者造成輻射傷害。另外，目前核醫學(xué)中所使用的放射 性核素均為短半衰期核素，所以進(jìn)入患者體內的放射 性藥物活度很快會(huì )隨著(zhù)時(shí)間推移而遞減。

       在過(guò)去，核素主要用于對疾病進(jìn)行影像診斷，比如對各種腫瘤進(jìn)行早期診斷、評估療效、選擇最 佳的治療方法、判斷預后等。以及對各臟器進(jìn)行顯像和功能顯示，比如甲狀腺、腎臟和心臟的功能分析。也對某些疾病進(jìn)行治療，例如131碘治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺癌；89鍶治療前列腺癌、肺癌、乳腺癌等癌腫所致的多發(fā)性骨轉移。

       RDC重燃核藥賽道

       隨著(zhù)病理學(xué)研究的深入，與疾病相關(guān)的特異性靶點(diǎn)越來(lái)越被人們所熟知，在此基礎上，放射 性藥物的研發(fā)也越來(lái)越注重靶向性，以RDC為代表的放射 性藥物靶向療法受到關(guān)注。

       RDC與ADC有許多相似之處，在藥物結構方面，RDC和ADC都由介導靶向作用抗體或小分子，連接劑，螯合劑，以及可用作細胞毒性或成像因子的藥物功能物質(zhì)部分組成。

       RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是有效載荷，RDC的載送放射 性核素，可以直接發(fā)揮細胞殺傷或顯像作用，或者兩者兼有。而且由于放射 性核素不需要與細胞直接接觸，RDC的Linker在起效過(guò)程中不需要斷裂，因此在體內的穩定性和安全性更高。

       2018年，諾華收購AAA之后獲得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批準用于治療過(guò)表達生長(cháng)抑素受體（SSTR）的胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤，成為歷史上首 個(gè)RDC藥物。

       2022年，諾華收購Endocyte獲得的Pluvicto(ILu-PSMA-617）獲FDA批準，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽(yáng)性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。再次驗證了RDC藥物的可行性，是治療用核藥的又一個(gè)里程碑事件，并成功打破了PSMA靶點(diǎn)不可成藥的魔咒。

       2023年，Lutathera銷(xiāo)售額6.05億美元，同比增長(cháng)28%；Pluvicto銷(xiāo)售額9.8億美元，同比增長(cháng)261%，成為推動(dòng)諾華業(yè)績(jì)增長(cháng)的核心因素之一。

       王峰教授講到“一個(gè)新的治療方法，首先我們希望它無(wú)害，副作用比較??；然后患者獲益。這兩個(gè)藥物正好符合這兩個(gè)原則。RDC火熱正是因為它耐受性比較好，治療效果也比較好。”

       他提到，目前核醫學(xué)在甲狀腺癌、神經(jīng)內分泌腫瘤、前列腺癌這3個(gè)癌種應用比較成熟。未來(lái)核醫學(xué)也可能在其他實(shí)體腫瘤中具有重要的市場(chǎng)機會(huì )，如肺、乳腺、胃腸道腫瘤。除了腫瘤，RDC在其他的領(lǐng)域包括心腦血管、神經(jīng)系統疾病也可能大有用武之地。

       RDC前景遼闊

       但還需要跨越重重障礙

       “一個(gè)藥物首先考慮的是有效性，第二是安全性，第三是可替代性，第四是經(jīng)濟性。”

       王峰教授認為“核藥是不可替代的，它高效低毒副作用小，有非常好的應用前景。”

       腫瘤有很多治療方法，通常來(lái)說(shuō)沒(méi)有哪一種藥物能夠解決一攬子問(wèn)題，而且腫瘤耐藥目前仍無(wú)法解決，所以這就要考慮互補性。核藥發(fā)揮作用是其放射 性，是一個(gè)物理過(guò)程，所以與其他腫瘤治療藥物相比，核藥的作用機制完全不同，使得核藥與化療、靶向藥、免疫療法等其他抗腫瘤療法可以同步進(jìn)行，起到互補協(xié)調的作用。

       例如，前列腺癌的抗雄治療中位耐藥時(shí)間位18個(gè)月-22個(gè)月，一旦耐藥之后，可以選擇的治療藥物非常少，化療副作用多，免疫治療在前列腺癌領(lǐng)域也沒(méi)有看到很好的治療效果，而Pluvicto的治療效果也非常理想，給患者帶來(lái)了很大獲益，所以Pluvicto受到重視。

       “此外，核醫學(xué)能夠揭示各種疾病，包括腫瘤、心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展機制，圍繞機制做治療才會(huì )有更好的效果，這也是核藥的魅力所在。”

       RDC雖好，但作為一個(gè)比較特殊的類(lèi)別，在研究開(kāi)發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)、使用等環(huán)節都面臨眾多約束和挑戰。

       鐘文晶從研發(fā)、生產(chǎn)、供應方面分析了核藥面臨的挑戰。

       從研發(fā)來(lái)看，RDC屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，其研發(fā)需要放射化學(xué)、核技術(shù)應用、生物學(xué)、醫學(xué)和藥學(xué)等多領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人才共同合作。在靶點(diǎn)的選擇，配體的設計，以及CMC環(huán)節都需要非常綜合和專(zhuān)業(yè)的技術(shù)和能力。所以希望各公司平臺能夠集中各自所長(cháng)，廣泛合作，共同把RDC創(chuàng )新藥物推進(jìn)至臨床應用。

       從生產(chǎn)來(lái)看，放射 性藥物結合了藥物和放射 性物品的特點(diǎn)，所以需要一些特殊設施，例如，核素的制備需要加速器，甚至反應堆；作為藥物，要符合相應的GMP標準。大部分的放射 性藥物是無(wú)菌制劑，如何把無(wú)菌和放射 性條件結合在一起，需要行業(yè)共同思考。另外，藥物生產(chǎn)的過(guò)程有放射 性，如何做好防泄漏的風(fēng)險管理，做好人員和環(huán)境的保護，保證廠(chǎng)區持續穩定的安全運行都是體系化的工作。

       在放射 性藥物的生產(chǎn)能力建設方面，國內已有多家公司在建。例如，通瑞生物在2021年就在中國成都醫學(xué)城內投資建設“通瑞生物成都溫江研發(fā)生產(chǎn)基地項目”，并且在2023年9月一期項目正式獲得《輻射安全許可證》，這也是國內新生代核藥企業(yè)的首張“甲級”輻射安全許可證，意味著(zhù)公司已具備生產(chǎn)多種商業(yè)化診斷和治療核素的輻射安全場(chǎng)所。

       從物流、供應鏈來(lái)看，因為核素具有短半衰期的特點(diǎn)，所以如何做到快速而精確，在有效期內運送到臨床使用，也是當前面臨的重要挑戰。

       袁建棟也認為，核藥發(fā)展的瓶頸體現在核素的供應、生產(chǎn)場(chǎng)地、物流配送等多方面。

       由于放射 性藥物的特殊性，其注冊、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、臨床使用各環(huán)節都面臨強監管，既有藥物的監管，也有輻射防護、核安全的監管。隨著(zhù)2021年國家原子能機構等八部委聯(lián)合發(fā)布《醫用同位素中長(cháng)期發(fā)展規劃（2021-2035年）》，及其他利好政策、指導意見(jiàn)的相繼出臺，相信目前面臨的這些瓶頸將逐漸得到解決。

       結 語(yǔ)

       隨著(zhù)RDC在臨床上的成功，打開(kāi)了一個(gè)新的領(lǐng)域。

       對于未來(lái)RDC的發(fā)展展望，袁建棟認為，未來(lái)可以嘗試尋找新的靶點(diǎn)、使用新的核素。

       王峰教授希望通過(guò)國內的核藥人共同努力，做出像Lutathera、Pluvicto一樣有臨床意義的核藥。另一方面，核藥的使用不應僅僅是3線(xiàn)、4線(xiàn)、姑息治療，未來(lái)需要更多的探討和嘗試，將核藥推到更前線(xiàn)的治療。

       鐘文晶對核藥的發(fā)展也持樂(lè )觀(guān)態(tài)度，她認為目前已有不少創(chuàng )新核藥申報IND，CDE也在不斷推出指導意見(jiàn)規范、鼓勵核藥的研發(fā)，預計未來(lái)2～3年國內就會(huì )有新型的放射 性藥物獲批上市。

       最后，正如程旭教授所言，核醫學(xué)的發(fā)展需要上中下游共同努力，國內外加強合作，才能將這個(gè)市場(chǎng)做大做好。