近日Orchard Therapeutics宣布，美國食品和藥物 管理局（FDA）已批準LenmeldyTM（又名OTL-200)，用于治療異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良（metachromatic leukodystrophy,MLD)，包括負責編碼芳基硫酸酯酶A(ARSA）的基因突變導致的芳基硫酸酯酶A(ARSA酶）活性降低的（a)晚發(fā)嬰兒型，沒(méi)有疾病的臨床表現；(b）早發(fā)青少年型，臨床表現出早期的疾病特征，還能夠獨立行走但已經(jīng)出現發(fā)病前的認知衰退。
疾病介紹
MLD是一種 罕見(jiàn)的致命遺傳性疾病 ，由負責編碼ARSA的基因突變引起，導致硫酸鹽在大腦和身體其他部位的積累，引起神經(jīng)損傷和發(fā)育退化，如果不分解，隨著(zhù)時(shí)間的推移會(huì )損害中樞神經(jīng)系統。在最嚴重的情況下，嬰兒發(fā)育正常，但在嬰兒后期開(kāi)始迅速失去行走、說(shuō)話(huà)和與周?chē)澜缁?dòng)的能力。 這些兒童最終會(huì )惡化為植物人 ，可能需要 24 小時(shí)重癥監護。在美國，每10萬(wàn)活產(chǎn)嬰兒中大約1例MLD患兒，晚發(fā)嬰兒型和早發(fā)青少年型患者從發(fā)病起 5年內死亡率為50%，10年內死亡率為44% 。MLD是一種快速發(fā)展、限制生命并最終致命的罕見(jiàn)疾病，對受折磨的兒童及其家庭產(chǎn)生毀滅性影響，骨髓或臍帶血移植的臨床病例已有報道，但這些方法的治療效果仍不足以預防神經(jīng)系統疾病的加重。
藥物機制
Lenmeldy是一款基于慢病毒載體的、自體的造血干細胞基因療法，旨在通過(guò)使用慢病毒載體將人類(lèi)ARSA基因的一個(gè)或多個(gè)功能拷貝體外插入患者自身造血干細胞（HSC）的基因組中，從而糾正 MLD 的潛在遺傳原因?；蛐迯偷募毎惠敾鼗颊唧w內，一旦移植，它們就會(huì )分化成多種細胞類(lèi)型，其中一些細胞會(huì )穿過(guò)血腦屏障遷移到中樞神經(jīng)系統并表達功能性酶。 這種方法有可能恢復酶功能，通過(guò)治療阻止或減緩疾病進(jìn)展。
臨床研究
FDA對Lenmeldy的批準是基于37名患有早發(fā)性MLD的兒科患者的數據，這些兒童在兩項單臂、開(kāi)放標簽臨床試驗和一項擴大使用計劃中接受Lenmeldy治療，并與自然史數據進(jìn)行了比較。 試驗主要療效終點(diǎn)是無(wú)嚴重運動(dòng)障礙生存期 ，定義為從出生到第一次出現失去支撐或無(wú)法坐立或死亡的時(shí)間間隔。所有接受治療的患者都接受了Lenmeldy治療，隨后在意大利米蘭的Ospedale San Raffaele進(jìn)行了監測。
在最早接受治療的患者中，隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)12年（中位數為6.76年），分析顯示， 與未經(jīng)治療的兒童相比，Lenmeldy治療顯著(zhù)降低MLD兒童患者的嚴重運動(dòng)障礙或死亡的風(fēng)險。 所有接受治療的癥狀前晚期嬰兒形式的MLD兒童在6歲時(shí)均存活，而自然史組中只有58%的兒童存活。5歲時(shí)，71%接受治療的兒童能夠在沒(méi)有輔助的情況下行走。85%接受治療兒童的語(yǔ)言和表現智商得分正常，而未經(jīng)治療的兒童尚未報告這一情況。此外，患有癥狀前青少年早期形式MLD和早期癥狀青少年早期形式MLD的兒童表現出運動(dòng)和/或認知疾病進(jìn)展的減慢。
最常見(jiàn)的非實(shí)驗室 不良反應 為：發(fā)熱性 中性粒細胞減少（85%）、口腔炎（77%）、呼吸道感染（54%）、皮疹（33%）、器械相關(guān)感染（31%）、其他病毒感染（28%）、發(fā)熱（21%）、胃腸炎（21%）和肝腫大（18%）。最常見(jiàn)的實(shí)驗室異常是：D-二聚體升高（67%）、中性粒細胞減少（28%）和肝酶升高（23%）。
注冊情況
1. 歐洲上市注冊情況：
圖1.歐洲上市注冊情況
2.美國上市注冊情況：
Lenmeldy于2018年獲得FDA罕見(jiàn)兒科疾?。≧PD）批準，2021年獲得再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）批準。2023 年 9 月獲得FDA優(yōu)先審查批準。
2023年10月， Kyowa Kirin 和Orchard Therapeutics宣布，Kyowa Kirin以大約3.874億美元收購Orchard公司。此交易為L(cháng)enmeldy的開(kāi)發(fā)提供了更多資源。FDA最終于2024年3月批準其上市。
價(jià)格情況
Lenmeldy此前已經(jīng)在歐盟獲批（商品名：Libmeldy），用于治療ARSA基因突變導致ARSA酶活性降低的MLD患者，定價(jià)在287.5萬(wàn)英鎊（折合美元約365萬(wàn)，折合人民幣約2633萬(wàn)元）目前，Orchard公司尚未公布Lenmeldy在美國的價(jià)格，但和其他基因療法一樣， 它大概率也不會(huì )游離在“天價(jià)”隊伍之外 。美國主要的藥品定價(jià)監督機構臨床和經(jīng)濟審評研究所（ICER）估計，如果其 價(jià)格在230萬(wàn)美元至390萬(wàn)美元 （折合人民幣約1655萬(wàn)元至2807萬(wàn)元）之間，將具有成本效益。
MLD的創(chuàng )新療法進(jìn)展
目前，全球眾多醫藥企業(yè)正積極開(kāi)發(fā)治療MLD的創(chuàng )新療法，例如：2022年6月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準Passage Bio, Inc.公司（一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統疾病變革性療法的基因藥物公司）PBML04的研究性新藥（IND）申請，PBML04是一種腺相關(guān)病毒（AAV）遞送基因療法，研究用于治療異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良（MLD）。
芳基硫酸酯酶A (ARSA)主要表達于腦、腎等組織，參與溶酶體內芳基硫酸酯的水解代謝。ARSA的酶活性缺失導致異染性腦白質(zhì)病 (MLD)，國內公司領(lǐng)諾醫藥利用自主開(kāi)發(fā)的穿越血腦屏障藥物遞送技術(shù)，將ARSA酶有效遞送到腦部組織，在臨床前動(dòng)物模型中能有效逆轉ARSA酶缺失導致的底物積聚。 預計2024年將進(jìn)行IND申請 。
許多臨床前潛在藥物有望在未來(lái)進(jìn)入臨床試驗階段。以下列舉了一些MLD研究的最新進(jìn)展。
表1.部分MLD研究的最新進(jìn)展
結語(yǔ)
FDA對Lenmeldy的批準為美國患有早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良的患兒開(kāi)辟了巨大的新可能性。該批準標志著(zhù)Orchard Therapeutics數十年研究和開(kāi)發(fā)終于可以開(kāi)花結果。相信隨著(zhù)科技的進(jìn)步，未來(lái)將有各種創(chuàng )新療法不斷上市，給罕見(jiàn)病和嚴重疾病患者帶來(lái)希望。
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