追求長(cháng)生不老似乎是人類(lèi)永恒的夢(mèng)想。古有秦始皇派遣徐福尋訪(fǎng)蓬萊仙山，希望能夠找到賦予人類(lèi)永生之力的神奇之藥。如今對長(cháng)壽的夢(mèng)想，并沒(méi)有隨著(zhù)人類(lèi)對科學(xué)的掌握而終止。長(cháng)壽一直以來(lái)是人類(lèi)共同的追求，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對延緩衰老、保持健康的需求也日益增加。

       長(cháng)壽藥物的研究和開(kāi)發(fā)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。人們對壽命延長(cháng)的向往不僅僅只是針對年齡數字的增加，更是對生命質(zhì)量的提升和健康狀況的改善的追求。長(cháng)壽藥物的開(kāi)發(fā)成為滿(mǎn)足這一需求的重要途徑。

       近年來(lái)，分子生物學(xué)的飛速發(fā)展為長(cháng)壽藥物（更確切的說(shuō)法是“抗衰老藥物”anti-aging drugs）的研發(fā)提供了堅實(shí)的基礎。通過(guò)對基因、蛋白質(zhì)、細胞等層面的深入研究，科學(xué)家們發(fā)現了許多與衰老相關(guān)的分子機制。這些發(fā)現為有針對性地開(kāi)發(fā)長(cháng)壽藥物提供了理論支持。

       干細胞技術(shù)的不斷突破為長(cháng)壽藥物的研發(fā)提供了新的思路。通過(guò)激活干細胞，可以增加組織和器官的再生能力，從而延緩衰老過(guò)程。這一領(lǐng)域的創(chuàng )新為長(cháng)壽藥物的研發(fā)帶來(lái)了新的可能性。

       氧化應激是衰老過(guò)程中一個(gè)重要的因素，而抗氧化劑的應用成為延緩衰老的有效手段之一。通過(guò)清除自由基等有害物質(zhì)，抗氧化劑有望在長(cháng)壽藥物的研發(fā)中發(fā)揮重要作用。

       在分子生物學(xué)、干細胞技術(shù)、抗氧化劑等方面的積累基礎上，科學(xué)家們正加速進(jìn)行長(cháng)壽藥物的藥物篩選和人體試驗。不斷有新的化合物被發(fā)現其具有延緩衰老、提高生命質(zhì)量的潛力，為長(cháng)壽藥物的研發(fā)帶來(lái)了新的希望。

       01

       人藥未動(dòng)，狗藥先行

       在人類(lèi)的長(cháng)壽藥物尚未問(wèn)世之前，針對狗的抗衰老藥物卻已領(lǐng)先一步即將獲得FDA批準。

       Loyal公司最近宣布，其首 款抗衰老藥物獲得FDA批準所需的三個(gè)批準中的第一個(gè)。根據迄今為止的證據，這種藥物應該能夠延長(cháng)狗的壽命。Loyal的這款新藥名為 LOY-001，是一種注射劑，針對7歲以上、體重大于40磅的狗，大約每三到六個(gè)月在獸醫辦公室注射一次。

       體型和壽命之間存在直接或線(xiàn)性關(guān)系，小體型的犬類(lèi)往往比大型和巨型品種壽命更長(cháng)。因此品種越大，該品種狗的平均壽命可能越短。一些最大的品種，如英國獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均壽命只有7-8年。相比之下，最小的品種，如吉娃娃、迷你貴賓犬和約克夏犬，平均壽命超過(guò) 12 年，通常能活到十幾歲，幾乎是較大品種的兩倍。

       但目前尚不完全清楚為什么大型犬品種的壽命比小型犬品種短。一種可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出現生理異常和健康問(wèn)題；或者，它們可能會(huì )經(jīng)歷與小型品種相同的衰老對整體健康的影響，但應對這些影響和生存的能力較差。

       Loyal預計這款針對大型犬的抗衰老藥物的每月價(jià)格低于100美元，可能會(huì )在2026年上市。但如果這種抗衰老藥物成功獲得FDA批準，它有望產(chǎn)生劃時(shí)代的影響，對于人類(lèi)的抗衰老研究，也可能產(chǎn)生關(guān)鍵推動(dòng)。

       02

       人類(lèi)抗衰老藥研究

       人類(lèi)對于抗衰老藥物的研究，似乎一直沒(méi)有停止，而且隨著(zhù)分子生物學(xué)等科學(xué)的進(jìn)步，仍不斷取得突破進(jìn)展。目前，抗衰老藥物，如resveratrol（白藜蘆醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（****）和aspirin（阿司匹林），主要是針對影響自噬和炎癥的衰老特征。它們在衰老動(dòng)物模型中顯示出延長(cháng)健康壽命和延緩衰老的功效。雌激素、孕激素、睪 酮和DHEA（脫氫表雄 酮）等激素模擬物廣泛用于老年人群，改善與虛弱、身體成分、心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和生活質(zhì)量相關(guān)的各種衰老癥狀。與衰老相關(guān)的腸道菌群組成也被證明具有巨大的抗衰老潛力。

       減緩卵巢衰老的方式實(shí)現長(cháng)壽

       一項名為VIBRANT的研究將抗衰老藥物的開(kāi)發(fā)瞄準了減緩卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一種大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，是一種免疫抑制藥物）作為治療劑。如果成功，這項對照研究可能會(huì )產(chǎn)生廣泛的影響，有助于減輕更年期的痛苦，并延長(cháng)所有性別的人的壽命。這種每周一次的廉價(jià)的藥物已經(jīng)在一些癌癥患者和器官移植者中間廣泛使用。

       服用Rapamycin可以使卵巢保持“年輕”，如果被證明有效，這種策略可能會(huì )產(chǎn)生一類(lèi)全新的藥物，讓身體隨著(zhù)年齡的增長(cháng)仍保持健康和年輕。

       卵巢衰老會(huì )對女性健康產(chǎn)生各種影響，而且速度很快。更年期的到來(lái)與許多慢性疾病和健康問(wèn)題“齊頭并進(jìn)”，包括免疫功能差、骨密度差、心臟健康狀況惡化和新陳代謝問(wèn)題。早更的群體其壽命也往往略短，因為更年期會(huì )加速衰老。年輕、健康的卵巢控制卵子釋放，這個(gè)生物過(guò)程是由一種名為mTOR的酶調節的，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，mTOR可能會(huì )一直保持活躍狀態(tài)，從而為失控的細胞生長(cháng)打開(kāi)大門(mén)，導致癌癥，并關(guān)閉細胞修復的大門(mén)。

       Rapamycin可以靶向mTOR，通過(guò)使用Rapamycin減緩排卵過(guò)程，也許能夠安全地減緩生殖衰老，使卵巢充滿(mǎn)活力，在中年時(shí)保持年輕狀態(tài)。在老年人中，低劑量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢復到年輕狀態(tài)：需要時(shí)開(kāi)啟，不需要時(shí)關(guān)閉。Rapamycin的使用將增加女性生育能力的時(shí)間，并可能推遲更年期。但這個(gè)理念的背后，劑量控制非常重要。過(guò)度抑制mTOR可能會(huì )導致完全停止排卵。

       Tornado Therapeutics公司從諾華獲得了一系列Rapamycin衍生物，他們正在研究這些藥物作為衰老治療方法。

       海洋生物多肽

       海洋肽不僅在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域表現出優(yōu)異的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調節和神經(jīng)保護等，而且還具有很多其它潛在的益處，包括蛋白質(zhì)相互作用的先天阻斷、免疫反應低、化學(xué)和生物多樣性高、毒性低等。因此，從海洋生物中分離活性肽用于預防和治療衰老及其相關(guān)疾病是一種非常有前途的藥物開(kāi)發(fā)策略。

       海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潛在機制：

       ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除

       ROS是體內高活性物質(zhì)，ROS穩態(tài)是衰老的關(guān)鍵因素。ROS的過(guò)量產(chǎn)生會(huì )導致 DNA突變、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)功能障礙，并最終導致衰老。體外清除自由基是抗衰老藥物中常見(jiàn)的潛在機制。延緩衰老的主要保護策略是通過(guò)提供抗氧化劑來(lái)清除過(guò)量的ROS，以及恢復細胞內的抗氧化防御系統。

       在人體內，抗氧化防御系統主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和過(guò)氧化氫酶（CAT））組成?；钚宰杂苫宄锌赡軐?shí)現抗衰老的目標。較小分子量的肽更適合與自由基反應以終止氧化反應鏈。分子量較小的肽也容易穿透胃腸道屏障發(fā)揮生物學(xué)作用。

       清除抑制細胞凋亡

       在細胞檢測中，來(lái)自海洋生物的肽可以保護因多種外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外線(xiàn)照射和受傷）引起的 ROS 損傷的細胞。

       Senolytic抗衰老藥物

       ****是2型糖尿病的金手指藥物，但有研究發(fā)現，服用****的人在癌癥的發(fā)病率方面降低了30%。除此之外，****還可以延緩認知能力下降，并在心臟病、中風(fēng)或任何其他原因中（包括新型冠狀病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的風(fēng)險。這種安全、超便宜、已有數十年歷史的藥物不僅可以治療糖尿病，而且似乎還可以延緩生命最后階段相關(guān)的慢性疾病，并延長(cháng)健康壽命。

       Barzilai的TAME（****靶向衰老）試驗將持續六年，證明 65 歲至 79 歲之間的任何人都可以通過(guò)****延長(cháng)健康壽命。

       ****只是藥物重新利用（Drug Repurposing）策略中針對抗衰老藥物的眾多藥物之一。在某些適應癥情景模式中，這些藥物可以清除有毒的、老化的、功能失調的細胞，只留下年輕的、健康的、功能良好的細胞。達沙替尼（Dasatinib）就是這類(lèi)的代表之一， 它已獲得FDA 批準用于治療某些類(lèi)型的慢性粒細胞性白血病，在抗衰老方面也具有潛力可挖。

       人的細胞在其整個(gè)生命周期中不斷繁殖和分裂，以產(chǎn)生新的健康細胞。當細胞停止這些工作時(shí)，就會(huì )凋亡。但對于一些細胞來(lái)說(shuō)，即使它們已經(jīng)停止繁殖，它們也不會(huì )凋亡。這些不死細胞被稱(chēng)為衰老細胞（senescent cells），它們會(huì )附著(zhù)在周?chē)⑨尫懦鲇卸疚镔|(zhì)，這些物質(zhì)會(huì )傷害周?chē)慕】导毎?，就像一個(gè)壞蘋(píng)果會(huì )毀掉一整堆蘋(píng)果那樣。

       隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，衰老的身體清除衰老細胞的效率會(huì )降低，因此它們會(huì )積聚，尤其是在黃斑變性等慢性疾病發(fā)生的部位周?chē)?。這些衰老細胞的逐漸累積會(huì )通過(guò)分泌促炎細胞因子（SASP）等方式，引發(fā)炎癥反應和破壞周?chē)M織的正常功能。為了對抗這一現象，科學(xué)家們開(kāi)始探索一種新型藥物，被稱(chēng)為“Senolytics”，旨在清除老年細胞，從而阻止或減緩與衰老相關(guān)的疾病的發(fā)展。

       Senolytics是一類(lèi)能夠選擇性清除老化細胞的藥物。這些藥物通過(guò)干擾老化細胞的抗凋亡機制，誘導這些細胞死亡，從而減少其在組織中的積累。目前已經(jīng)發(fā)現了多種Senolytics，包括Dasatinib（達沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，這些藥物已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗中取得了一些令人鼓舞的結果。

       研究表明，Senolytics的應用可以顯著(zhù)減少老化細胞的數量，改善動(dòng)物的健康狀況，延緩衰老過(guò)程。此外，一些初步的臨床試驗也表明Senolytics在治療特定老年疾病方面具有潛在療效。Senolytics的應用范圍可能涵蓋心血管疾病、骨關(guān)節炎、阿爾茨海默病等多個(gè)領(lǐng)域。

       Unity Biotechnology有一種名為 UBX1325 的 Senolytics，正在進(jìn)行糖尿病性黃斑水腫(DME) 和年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的 2 期臨床試驗。在這兩種情況下，視網(wǎng)膜損傷都會(huì )導致視力喪失。試驗中 DME 患者的初步結果表明，該藥物可以清除眼睛中引起問(wèn)題的衰老細胞，并允許剩余的健康細胞修復和再生視網(wǎng)膜，恢復失去的視力。在不同的組織中，衰老的細胞類(lèi)型并不總是相同，但UBX1325在A(yíng)MD適應癥中的發(fā)現，可以拓展到抗衰老的大環(huán)境之中。

       Senolytic藥物的開(kāi)發(fā)對于延緩衰老過(guò)程和治療老年疾病具有重要意義。通過(guò)清除老化細胞，Senolytics有望為人類(lèi)提供更健康、更長(cháng)壽的生活。它不僅可以改善和延長(cháng)普通老年人的壽命，而且可以改善和延長(cháng)那些目前容易患慢性病并較早死亡的人的壽命：兒童癌癥幸存者、艾滋病毒感染者、生活貧困的人。

       研究人員預測，當每個(gè)人的健康壽命持續更長(cháng)的時(shí)間時(shí)，其影響將是巨大的。經(jīng)濟學(xué)家Andrew Scott計算出，如果老齡化速度減緩，預期壽命僅延長(cháng)一年，就將帶來(lái)38萬(wàn)億美元的價(jià)值。十年增長(cháng)將價(jià)值 367 萬(wàn)億美元。

       然而，為了實(shí)現這一目標，還需要深入的研究和進(jìn)一步的臨床實(shí)驗，以確保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic藥物的研究能夠為人類(lèi)的健康帶來(lái)新的突破，推動(dòng)醫學(xué)領(lǐng)域迎來(lái)新的篇章。