當出海成為必答題，專(zhuān)利之爭正在成為越來(lái)越多藥企躲不過(guò)的戰爭。

       過(guò)去，以仿制見(jiàn)長(cháng)的國內藥企，更多是作為專(zhuān)利挑戰者而被狙擊；而當越來(lái)越多中國原研創(chuàng )新藥走出國門(mén)，國內藥企也正在經(jīng)歷從挑戰者到被挑戰者的轉變，開(kāi)啟專(zhuān)利保衛戰。

       3月8日，百濟神州宣布在美國對山德士及MSN公司提起了專(zhuān)利侵權訴訟。這是其對于后者向FDA提交澤布替尼仿制藥上市申請（ANDA）、并挑戰澤布替尼專(zhuān)利的回應。

       至此，百濟神州成為中國創(chuàng )新藥史上一個(gè)獨特的存在。因為澤布替尼的暢銷(xiāo)，其既被海外大藥企發(fā)以專(zhuān)利狙擊，又被仿制藥企巨頭山德士、MSN發(fā)起專(zhuān)利挑戰。

       無(wú)論是藥品創(chuàng )新，還是市場(chǎng)獨占的巨大商業(yè)誘惑，專(zhuān)利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。在美國，ANDA訴訟及被仿制企業(yè)提起的專(zhuān)利訴訟更是極為常見(jiàn)的商業(yè)策略，用以維護市場(chǎng)地位和阻撓競爭對手。

       無(wú)論最終結果如何，百濟神州正在經(jīng)歷的出海專(zhuān)利攻防戰，都是一個(gè)值得國內創(chuàng )新藥行業(yè)關(guān)注的樣本。

       / 01 /

       BTK抑制劑爭奪戰

       作為中國 第一款出海美國成功的創(chuàng )新藥，早在2019年，澤布替尼就在美國獲批上市，此后適應癥不斷擴張、銷(xiāo)售額持續上漲，2023年銷(xiāo)售額更是達到13億美元。

       澤布替尼銷(xiāo)售額的增長(cháng)，必然意味著(zhù)艾伯維的伊布替尼市場(chǎng)份額受到蠶食。

       2022年在美國ASH大會(huì )上，百濟神州公布的一項名為ALPINE的三期臨床試驗顯示，在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對頭臨床試驗中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。

       在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著(zhù)降低（2.5% vs. 10.19%）。

       2023年1月，憑借這一數據，澤布替尼獲得FDA批準用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中，澤布替尼的推薦級別已被置于伊布替尼之前。

       一直以來(lái)，CLL/SLL都是伊布替尼的最為重要的適應癥之一。這意味著(zhù)，在這場(chǎng)BTK抑制劑的爭奪戰中，伊布替尼已經(jīng)落了下風(fēng)。

       伊布替尼早已逐漸顯露出頹勢。自2013年上市以來(lái)，其憑借先發(fā)優(yōu)勢和大適應癥，2021年銷(xiāo)售額接近百億美元。但伊布替尼在澤布替尼等的沖擊下，2022年銷(xiāo)售額首次出現下滑，2023年下滑更加劇烈。

       除了伊布替尼遭受?chē)?，核心產(chǎn)品“藥王”修美樂(lè )專(zhuān)利到期，市場(chǎng)份額正在被仿制藥蠶食。這對于艾伯維來(lái)說(shuō)，壓力不可謂不大。

       在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。

       去年6月15日，據彭博社消息，艾伯維一紙訴狀將百濟神州的澤布替尼訴至公堂，稱(chēng)其侵犯了伊布替尼的專(zhuān)利。

       這并不意味著(zhù)澤布替尼構成侵權，更多時(shí)候，專(zhuān)利戰的開(kāi)打，意味著(zhù)一場(chǎng)拉鋸戰就此開(kāi)始。

       事實(shí)上，圍繞BTK抑制劑，艾伯維做了諸多專(zhuān)利布局，且在不斷擴大保護范圍。早在2017年，阿斯利康的BTK抑制劑Calaquence獲批治療套細胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專(zhuān)利。

       但阿斯利康沒(méi)有退卻，在2018年對艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過(guò)兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達成了和解，Calaquence的銷(xiāo)售并未受到影響。

       面對艾伯維的狙擊，百濟神州也不會(huì )坐以待斃，其表示“將對所有此類(lèi)專(zhuān)利侵權指控開(kāi)展堅決的辯護”，但誰(shuí)也無(wú)法預料到最終的結果將會(huì )如何。

       / 02 /

       百濟的反擊

       艾伯維起訴百濟神州背后，意味著(zhù)國內創(chuàng )新藥企的實(shí)力，已經(jīng)對海外同行構成了實(shí)質(zhì)性威脅。

       這既是商戰，也是原研藥與原研藥之間的博弈。

       而這一次，仿制藥企想在上市之前挑戰澤布替尼的部分專(zhuān)利無(wú)效，百濟神州發(fā)起訴訟反擊，則是仿制藥與原研藥之間的對決。

       百濟神州在公告中表示，山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申請，尋求FDA批準澤布替尼仿制藥上市銷(xiāo)售，并在A(yíng)NDA申請中提交了IV段專(zhuān)利聲明，挑戰澤布替尼部分橙皮書(shū)專(zhuān)利無(wú)效/不可執行/不侵權，而百濟神州則對此提起專(zhuān)利侵權訴訟。

       關(guān)于百濟神州的反擊，還要從美國的藥品專(zhuān)利鏈接制度說(shuō)起，其核心分為4個(gè)版塊，桔皮書(shū)制度、專(zhuān)利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。

       根據Hatch-Waxman法案，仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時(shí)，需依據桔皮書(shū)向FDA提交新藥申請（ANDA）；專(zhuān)利聲明則分為四種，1.被仿制藥無(wú)專(zhuān)利；2.被仿制藥專(zhuān)利已過(guò)期失效；3.被仿制藥具有專(zhuān)利，但仿制藥申請人承諾在該專(zhuān)利到期前不上市；4.被仿制藥專(zhuān)利無(wú)效或仿制藥不侵權，并通知原研藥專(zhuān)利權人。

       此次山德士和MSN公司提交的為第4項項聲明，即專(zhuān)利挑戰，則須在20日內通知專(zhuān)利權人，專(zhuān)利權人需要在起訴期45日內選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟。

       作為反擊，百濟神州提起專(zhuān)利侵權訴訟。這也將觸發(fā)遏制期制度，即仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個(gè)月內不被批準上市，但遏制期不會(huì )中止藥品評審機構的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴，且是首仿藥，可以批準上市，將獲得180天的市場(chǎng)獨占期。

       由于首仿180天獨占期的存在，因此通過(guò)專(zhuān)利挑戰爭奪首仿，一直是全球仿制藥企在美國市場(chǎng)的一大重要工作。比如山德士，在專(zhuān)利挑戰方面有極其豐富的經(jīng)驗；再比如TEVA，作為全球仿制藥龍頭，挑戰專(zhuān)利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營(yíng)銘言：挑戰專(zhuān)利只看價(jià)值，不看難度；正是因為有價(jià)值人家才和你打官司……

       回到百濟神州與山德士、MSN公司的專(zhuān)利戰，根據百濟神州的說(shuō)法，這兩家仿制藥企并未挑戰澤布替尼核心的物質(zhì)成分專(zhuān)利，仿制藥至少要等到2034年澤布替尼的核心專(zhuān)利過(guò)期后方能上市。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，仿制藥企是計劃繞開(kāi)澤布替尼別的非核心專(zhuān)利壁壘，搶占首仿。至于能否成功，還要看這起訴訟案的最終判決。

       / 03 /

       既要還要

       利益面前，紛爭不止。

       無(wú)論是艾伯維起訴百濟神州，還是百濟神州對仿制藥企發(fā)起反擊，這些專(zhuān)利糾紛背后隱藏的，實(shí)則是商業(yè)利益之爭。

       直白地說(shuō)，專(zhuān)利訴訟只是策略和工具，如何通過(guò)專(zhuān)利訴訟戰將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動(dòng)專(zhuān)利戰要達到的最終目的。

       而百濟神州的這場(chǎng)出海專(zhuān)利攻防戰，也為市場(chǎng)敲響了警鐘。國內藥企要想去搶占歐美市場(chǎng)，必須重新審視專(zhuān)利問(wèn)題。

       畢竟，隨著(zhù)越來(lái)越多創(chuàng )新藥企開(kāi)始走向國際，在這個(gè)過(guò)程中，國內藥企被遭到海外藥企專(zhuān)利狙擊的機會(huì )，也會(huì )大大增加。

       如何應對紛繁的專(zhuān)利戰，是一門(mén)重要的學(xué)問(wèn)。雖然專(zhuān)利戰只是一種常規商戰手段，但倘若應對不利，可能使藥物受到巨大的傷害。一旦美國判定中國創(chuàng )新藥侵權，那么藥物的出海之路也將到此為止。

       那么，國內藥企該如何減少這種專(zhuān)利糾紛的發(fā)生呢？首先，藥企的商業(yè)機密保護意識需要提高。

       為了減少專(zhuān)利糾紛的出現，藥企能做的除了不去侵犯別人的專(zhuān)利，還要提升自己對商業(yè)機密的保護意識，保護好自己的技術(shù)專(zhuān)利。

       與此同時(shí)，作為原研方，國內藥企要想在全球范圍內拓展業(yè)務(wù)并穩固海外市場(chǎng)地位，既要不斷增強自身的研發(fā)實(shí)力，做出真正的創(chuàng )新技術(shù)、產(chǎn)品，還要在第一時(shí)間進(jìn)行扎實(shí)的布局專(zhuān)利，深刻認識到專(zhuān)利權的重要性以及中美專(zhuān)利制度的差別，這樣才能在維權之際做到有備無(wú)患。

       歸根結底，圍繞創(chuàng )新藥的專(zhuān)利糾紛的本質(zhì)是創(chuàng )新藥物、技術(shù)和商業(yè)回報之間的博弈。這也就意味著(zhù)，專(zhuān)利戰不會(huì )有終點(diǎn)，所有的勝利都是短暫的休戰期。

       而只有掌握了底層技術(shù)和專(zhuān)利上的主動(dòng)權，創(chuàng )新藥企才有可能在出海之路上走得更遠、更穩。

       對于國內創(chuàng )新藥玩家來(lái)說(shuō)，也是時(shí)候將專(zhuān)利布局進(jìn)一步落地，變成一個(gè)個(gè)實(shí)際的戰術(shù)，以應對可能到來(lái)的專(zhuān)利之戰。