4000億美金、5000億美金、6000億美金……禮來(lái)、諾和諾德一路向上，天花板被不斷抬高。

       這并不奇怪。醫藥行業(yè)是一個(gè)不斷有增量、永遠朝陽(yáng)的市場(chǎng)。隨著(zhù)研發(fā)的進(jìn)步，一些未被攻克的疾病，最終將迎來(lái)有效治療手段。在這個(gè)過(guò)程中，藥物和診斷領(lǐng)域的佼佼者，也將獲益匪淺。

       這樣的故事，并不罕見(jiàn)。2024年，又一個(gè)極具誘惑的市場(chǎng)已經(jīng)正式開(kāi)啟。

       3月15日，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，此前稱(chēng)之為NASH）領(lǐng)域長(cháng)達數十年的等待已經(jīng)結束，因為FDA批準了第一種治療脂肪肝的藥物。打破僵局的是Madrigal公司Resmetirom。

       過(guò)去的四十年間，MASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢(qián)和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。

       接下來(lái)，將會(huì )是另外一個(gè)局面。不管是治療藥物市場(chǎng)還是診斷市場(chǎng)，都會(huì )開(kāi)啟快速增長(cháng)模式。你，做好準備了嗎？

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       百億美金市場(chǎng)從何而來(lái)

       首 款MASH藥物的獲批，將正式打開(kāi)這一百億美金市場(chǎng)。MASH百億美金市場(chǎng)從何而來(lái)？

       首先，是極為龐大的患者群體。

       MASH的誘因，仍有待繼續研究。當前，普遍認為與“兩次打擊”學(xué)說(shuō)相關(guān)，即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來(lái)了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。

       而在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過(guò)氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

       但近年來(lái)，“三次打擊”及“多次打擊”假說(shuō)開(kāi)始引發(fā)關(guān)注，未來(lái)我們對于MASH的疾病機制，必然會(huì )有更清晰的認知。

       不管怎么說(shuō)，肥胖、老齡化是極為重要的誘因?！读~刀》子刊一項針對全球NAFLD（MASH是該疾病的嚴重類(lèi)型）流行病學(xué)系統性回顧和薈萃分析顯示，超重和肥胖者（51.6%）明顯高于體重健康或偏低人群（14.4%），50歲以上人群（49.2%）明顯高于50歲以下人群（34.6%）。

       這意味著(zhù)MASH患者人群并不會(huì )太低。根據AASLD數據，MASH全球患病率高達5.27%，部分區域超過(guò)6%。

       其次，是明確的治療需求。

       約20%的MASH患者可能在3-4年時(shí)間內，從肝纖維化加重進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化患者，導致肝衰竭等問(wèn)題，并且還有概率致癌。

       一方面，MASH引起的肝硬化患者，每年有1.5%-2%的風(fēng)險發(fā)展成為肝癌；另一方面，MASH患者也可能不經(jīng)歷肝硬化階段，而直接發(fā)展為肝癌。

       肝硬化幾乎是不可逆轉的，肝纖維化組織學(xué)上是可逆的，若對肝硬化不加以干預，患者易走向失代償或肝癌。因此，幫助改善纖維化并在患者進(jìn)展為肝硬化之前解決MASH，是非常關(guān)鍵的。

       最后，是可觀(guān)的藥物定價(jià)。

       由于目前MASH藥物處于藍海狀態(tài)，因此全球范圍內定價(jià)相對可觀(guān)。MadrigalPharmaceuticals為Rezdiffra制定的價(jià)格是每年47400美元，這處于市場(chǎng)此前預期的中上水平。

       此前，頗具影響力的成本監管機構InstituteforClinicalandEconomicReview認為，該藥物的凈價(jià)格在每年39600美元至50100美元之間，是具有經(jīng)濟價(jià)值的。

       EvercoreISI的分析師估計，在現有適應癥只能針對部分MASH患者群體的情況下，Rezdiffra在2030年的全球銷(xiāo)售額可能達到約26億美元，峰值時(shí)可能達到55億美元。

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       活檢市場(chǎng)開(kāi)始爆發(fā)

       MASH元年的開(kāi)啟，受益的不只有藥物治療市場(chǎng)，還包括無(wú)創(chuàng )診斷市場(chǎng)。

       目前，MASH藥物的治療過(guò)程中，肝纖維化的分期診斷和動(dòng)態(tài)監測很重要，因為這是評估藥物療效的關(guān)鍵指標。

       例如，Madrigal針對Rezdiffra開(kāi)展的4項III期臨床試驗，不僅在試驗中肝纖維化評估是關(guān)鍵點(diǎn)，并且涉及到了對患者的分期、跟蹤觀(guān)察。

       理論上，肝活檢是肝纖維化診斷的“金標準”，但其局限性過(guò)于明顯。首先，是依從性、安全性較差。因為肝活檢是有創(chuàng )的手術(shù)，涉及手術(shù)過(guò)程中的不適以及可能引發(fā)并發(fā)癥等問(wèn)題。

       其次，采樣的誤差性很高。因為，不同患者的疾病異質(zhì)性明顯，而取樣的組織學(xué)樣本較小，位置有所偏差，結果也將明顯不同。

       另外，肝活檢結果判讀有賴(lài)于醫生水平，這也是容易造成偏差的原因。

       種種弊端導致，MASH藥物的診斷難題亟需解決。在這一背景下，催生了MASH無(wú)創(chuàng )診斷的市場(chǎng)需求。

       事實(shí)上，此次Rezdiffra獲批的另一個(gè)劃時(shí)代標志，是FDA不要求進(jìn)行肝活檢來(lái)確定患者是否有資格使用該藥物。因此，能夠完 美替代肝活檢的診斷方式，必然會(huì )受益于MASH藥物而爆發(fā)。

       福瑞股份收購的Fibroscan，已經(jīng)成為受益者。Fibroscan是一款影像學(xué)設備，該設備通過(guò)測量肝臟硬度對肝纖維化進(jìn)行分級，并可以定量測定肝臟脂肪變性，方便臨床隨訪(fǎng)患者病情進(jìn)展。

       并且，該設備采取按次收費商業(yè)模式，因此具有收入的可持續性。從2011年到2022年，福瑞股份該業(yè)務(wù)收入從0.83億元增長(cháng)至6.1億元。

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       更激烈的競賽打響

       毋庸置疑的一點(diǎn)是，隨著(zhù)MASH元年的開(kāi)啟，醫藥領(lǐng)域一個(gè)全新的增量市場(chǎng)也隨之打開(kāi)。這意味著(zhù)，更多做好準備的藥企，將迎來(lái)發(fā)展機遇。

       當然，不管是藥物市場(chǎng)，還是診斷市場(chǎng)，競爭也會(huì )空前激烈。

       在治療藥物方面，探索仍在繼續。盡管THR-β激動(dòng)劑Resmetirom是目前全球研發(fā)進(jìn)度最快的藥物，但從現有臨床數據來(lái)看，它可能不是療效最 好的藥物。

       目前Akero的FGF21類(lèi)似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor已完成臨床2期試驗，均展現出比Resmetirom更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

       此外，同為T(mén)HR-β激動(dòng)劑的VK2809及ASC41，以及GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。

       因此，盡管Resmetirom成為第一個(gè)獲批上市的NASH治療藥物，仍要面對后來(lái)者的競爭壓力。

       從根本來(lái)說(shuō)，我們對于MASH的機制仍在探索，因此治療藥物機制較多，必然會(huì )產(chǎn)生更多的變數。在這個(gè)過(guò)程中，中國企業(yè)也在深度參與其中，包括中國生物制藥、歌禮制藥、眾生之遙、東陽(yáng)光藥等藥企，均在MASH領(lǐng)域投入了極大的資源。

       另外，MASH藥物的治療，需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復雜，其最終治療方案可能需要聯(lián)合多個(gè)藥物進(jìn)行治療。就未來(lái)而言，聯(lián)合療法的構建，將會(huì )是應對激烈競爭的一種方式。

       而在診斷市場(chǎng)，競爭同樣未到終點(diǎn)?；诂F有進(jìn)展來(lái)看，不管是影像學(xué)還是血液標志物，都有成為替代肝活檢的絕 佳潛力，但也都擁有極大的進(jìn)步空間。

       對于影像學(xué)設備來(lái)說(shuō)，需要在保證準確率的同時(shí)改進(jìn)設備的可及性，更好地在小型診所或地段醫院落地，擴大患者診斷場(chǎng)景；

       血液標志物手段相較于影像學(xué)手段更為間接，對于不同疾病導致的纖維化選取的參數閾值有所不同，因此準確度較低。如何尋找更高效的標志物，并能夠精準檢測，是這一領(lǐng)域的核心。

       事實(shí)上，在診斷市場(chǎng)，二者的聯(lián)合也是一個(gè)極為重要的探索方向。

       研發(fā)“墳場(chǎng)”成為過(guò)去式，MASH元年正式開(kāi)啟，但激烈的競賽才剛剛開(kāi)始。誰(shuí)能脫穎而出，還是一個(gè)未知數。