非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是指與大量飲酒無(wú)關(guān)的、超過(guò)肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，是一種代謝應激性肝損傷。NAFLD通常是患者出現代謝問(wèn)題的綜合表現，常與肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)聯(lián)，是最常見(jiàn)的慢性肝病之一。進(jìn)一步發(fā)展之后，NAFLD會(huì )演變成為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

       由于NASH極其復雜的病理機制，導致治療NASH藥物遲遲無(wú)法問(wèn)世。但這無(wú)藥可治的歷史，在這個(gè)多彩的春天被徹底終結，NASH的治療從此進(jìn)入嶄新的階段。

       01

       歷史的里程碑

       3月15日，Madrigal公司重磅宣布其治療NASH新藥Rezdiffra（Resmetirom）獲美國FDA批準上市，適應癥為聯(lián)合飲食和運動(dòng)用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纖維化（與F2至F3期纖維化一致）的治療。

       Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激動(dòng)劑，旨在針對NASH關(guān)鍵的疾病機理。Resmetirom的加速批準基于III期MAESTRO-NASH臨床試驗結果，該結果醫發(fā)表在《新英格蘭》醫學(xué)雜志上。

       MAESTRO-NASH是一項關(guān)鍵性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入了1759名經(jīng)活檢證實(shí)患有NASH的患者。經(jīng)過(guò)52周的治療后，Resmetirom的100毫克和80毫克劑量在兩個(gè)主要終點(diǎn)上均顯示出相對于安慰劑的統計學(xué)上顯著(zhù)的改善：NASH緩解（包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]活動(dòng)評分降低≥2分），且纖維化沒(méi)有惡化；纖維化至少改善一個(gè)階段，且NAFLD活動(dòng)評分沒(méi)有惡化。無(wú)論年齡、性別、2型糖尿病狀態(tài)或纖維化階段如何，纖維化的改善和NASH的緩解都是一致的。

       Resmetirom作用機制

       圖片來(lái)源：官網(wǎng)

       這是首 款獲FDA批準的NASH療法，具有歷史性的里程碑意義，意味著(zhù)NASH無(wú)藥可治的時(shí)代已經(jīng)一去不復返了。

       02

       百億美元大市場(chǎng)

       截至目前，研究領(lǐng)域對NAFLD、NASH的發(fā)病機制依舊沒(méi)有統一的認識。根據最新研究，NAFLD/NASH的發(fā)病由最初的二重打擊學(xué)說(shuō)發(fā)展為多重打擊學(xué)說(shuō)。

       二重打擊學(xué)說(shuō)認為，脂肪堆積帶來(lái)的胰島素抵抗是一次打擊，在此基礎上，脂肪酸的過(guò)氧化所產(chǎn)生了炎癥和氧化應激反應形成二次打擊，最終誘導形成NAFLD/NASH。

       而多重打擊學(xué)說(shuō)認為，除了上述兩個(gè)核心因素，還有多個(gè)因素，包括但不限于胰島素抵抗、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂，氧化應激、激素失調等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細胞。

       除了尚未探明的發(fā)病機制，缺乏有效的治療目標、安全性和耐受性都治療NASH藥物遲遲不能面世的主要原因。NASH沒(méi)有像糖尿病那樣明確的生物標志物，可以用來(lái)監測藥物治療的效果，通常需要使用肝活檢等昂貴并且具有侵入性的方法來(lái)評估藥物的療效，這使得臨床試驗更加復雜和昂貴。另外，肝臟是藥物代謝的主要器官，因此任何影響肝臟的藥物都在安全性方面如履薄冰。

       當前全球NASH新藥在研項目仍然主要集中在小分子、多肽和單抗等傳統藥物，Arrowhead、Ionis和Alnylam公司也在探索多款RNA療法。被廣泛研究的NASH靶點(diǎn)主要分為5類(lèi)，分別是（1）針對脂質(zhì)代謝的靶點(diǎn)包括PPAR、FGF19/21、FASN；（2）糖代謝靶點(diǎn)GLP-1、FGF21等；（3）膽固醇代謝靶點(diǎn)THR-β、FXR、FGF19；（4）抗炎靶點(diǎn)CCR2/5和ASK1；（5）抗纖維化靶點(diǎn)如ASK1、LOXL-2、Gal-3等。

       NASH治療相關(guān)的作用機制和靶點(diǎn)

       圖片來(lái)源：中信證券研報

       但是，NASH相關(guān)藥物研發(fā)至今已接近40年，卻進(jìn)展寥寥。

       2020年，曾經(jīng)被認為是最有希望成為第一個(gè)NASH新藥的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸上市申請被FDA拒絕，推測原因為相對安慰劑療效不夠顯著(zhù)且副作用明顯。吉利德、諾華、Genfit和Albireo等公司也紛紛在NASH研究中遭遇挫折。

       此外，還有不少藥物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制劑Firsocostat、Gal-3抑制劑Belapectin、caspase抑制劑Emricasan和SSAO/VApor-1抑制劑BI1467335等針對不同機制的靶向藥物，受挫的原因或是TG升高、或是無(wú)效、或是界面肝炎等。

       部分NASH相關(guān)失敗藥物

       圖片來(lái)源：光大證券研報

       根據Cell上發(fā)表的文章統計，全球有接近1/4的人群受NAFLD影響。弗若斯特沙利文數據顯示，全球NAFLD人群穩步增長(cháng)，預計2030年將達到24.3億人，對應NASH患者則將達到4.9億人，NASH治療藥物的全球市場(chǎng)規模有望在2030年突破300億美元。

       中國由于老齡化、糖尿病、肥胖等多種因素驅動(dòng)，NAFLD及NASH人群將以更快的速度增長(cháng)，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病，嚴重危害我國人民生命健康，預計到2030年NAFLD及NASH患病人數將增至2.78/0.56億人，NASH治療市場(chǎng)也將在2030年突破300億人民幣。

       面對這么一塊處女地，不論是跨國大藥企還是Biotech都虎視眈眈，相繼投入重金研發(fā)。根據藥渡數據，目前全球共有435個(gè)NASH在研藥物，涉及300家企業(yè)，其中國IND以上研發(fā)階段的藥物共計201個(gè)，占比達到46%。

       03

       種子選手

       在國內，目前布局NASH藥物的企業(yè)不在少數，有歌禮制藥、眾生藥業(yè)、正大天晴、四環(huán)醫藥、石藥集團、拓臻生物、微芯生物、雅創(chuàng )醫藥、圣和藥業(yè)、豪森藥業(yè)等等。

       中國藥企NASH研發(fā)進(jìn)程

       圖片來(lái)源：方正證券研報

       THR-β（甲狀腺受體）激動(dòng)劑

       THR-β是在肝細胞中高度表達的甲狀腺激素受體，被激活后可以促進(jìn)甲狀腺激素生成，同時(shí)調節血脂。由于NASH患者中觀(guān)察到甲狀腺衰退以及較低的THR-β活動(dòng)水平，因此研究者發(fā)起了對THR-β激動(dòng)劑的研究。根據研究，THR-β激動(dòng)劑可以通過(guò)五種途徑保持肝臟健康：控制脂肪合成；調解脂肪氧化；調解線(xiàn)粒體活動(dòng)；控制膽固醇合成；直接抑制炎癥和纖維化。

       在國內，進(jìn)度最快的THR-β激動(dòng)劑是歌禮制藥的ASC41，目前處在臨床II期。此前在已經(jīng)完成的臨床I期試驗中，經(jīng)過(guò)14天或28天每日口服10mg藥物的患者，在血清各項指標出現明顯改善。

       2024年1月，歌禮制藥公布了ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗取得積極期中結果。

       期中結果顯示：經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數（MRI-PDFF）評估，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線(xiàn)的相對降幅平均值高達68.2%，且肝臟脂肪含量、肝臟炎癥生物標志物ALT和AST及血脂數據均較基線(xiàn)出現顯著(zhù)降低。其中，高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線(xiàn)相對降低30%及以上。憑借以上臨床數據，ASC41有望成為同類(lèi)最 佳的THR-β激動(dòng)劑。

       海思科自主研發(fā)的HSK31679也是一種高選擇性甲狀腺激素β受體（THR-β）激動(dòng)劑。根據藥渡數據，HSK31679正在開(kāi)展一項II期臨床研究，旨在評估HSK31679片在中國NASH患者中的有效性與安全性。

       PPAR激動(dòng)劑

       PPAR是一種調解代謝的轉錄因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種亞型。PPARα在肝臟中高度表達，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化則可以促進(jìn)脂肪代謝，并抑制巨噬細胞介導的炎癥反應。PPARγ的活化則可以減少自由脂肪酸在肝臟的堆積，同時(shí)抑制肝細胞纖維化。激活所有的PPAR靶點(diǎn)可以全方位改善NASH疾病。

       Inventiva的Lanifibranor是一種泛PPAR激動(dòng)劑，可以激活全部的PPAR靶點(diǎn)，也是目前唯一一個(gè)處于臨床階段的泛PPAR激動(dòng)劑。Lanifibranor在2021年9月開(kāi)展臨床III期試驗，并在2022年9月被中國生物制藥引進(jìn)到中國開(kāi)展臨床試驗，正大天晴擁有該藥在大中華區的獨家許可。

       此前在關(guān)鍵臨床II期中，接受每日1200mg藥物治療的患者達到了降低SAF評分（達到主要終點(diǎn)，脂肪變性活動(dòng)性纖維化評分）改善的主要終點(diǎn)，以及NASH消退、纖維化無(wú)惡化的次要終點(diǎn)。在安全性上，安慰劑組、800mg治療組合1200mg治療組沒(méi)有統計學(xué)差異，不過(guò)相較于FXR激動(dòng)劑和THR-β激動(dòng)劑，該試驗中出現了患者體重增加和四肢水腫的副作用。根據藥渡數據顯示，Lanifibrano正在中國開(kāi)展一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照擴展治療的III期研究。

       FGF21類(lèi)似物

       成纖維細胞生長(cháng)因子21（FGF21）是一種肝細胞因子，是主要通過(guò)肝臟分泌的多肽類(lèi) 激素，通過(guò)FGF21受體調解糖代謝、脂代謝、胰島素抵抗等生理活動(dòng)。FGF21主要和細胞膜受體β-klotho及FGF受體家族結合，在臨床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病癥狀，具有明顯的體重控制和血糖控制的效果。

       國內布局的企業(yè)有正大天晴、安源醫藥和東陽(yáng)光藥。TQA2225是正大天晴開(kāi)發(fā)的一款超長(cháng)效注射用重組人FGF21-Fc融合蛋白，目前正在進(jìn)行臨床II期試驗；AP025是安源醫藥自研的用構建融合蛋白的連接肽技術(shù)研發(fā)的一款長(cháng)效重組人FGF21-Fc融合蛋白，也是全球第一款進(jìn)入臨床的全人源長(cháng)效FGF21蛋白，目前在國內也處于II期。

       GLP-1受體激動(dòng)劑

       GLP-1是一種小腸分泌的內源性激素，可以加強胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，是重要的血糖平衡調節因子。目前GLP-1受體激動(dòng)劑代表產(chǎn)品有利拉魯肽、索瑪魯肽、司美格魯肽，已成為重要的減肥藥和糖尿病治療藥物。由于這類(lèi)藥物對于控制體重和血糖具有良好效果，因此也被用于開(kāi)發(fā)NASH適應癥。

       目前進(jìn)展最快司美格魯肽已經(jīng)公布臨床II期數據，并在2021年啟動(dòng)臨床III期試驗，該國際多中心III期臨床研究目前也已經(jīng)在中國啟動(dòng)。

       在臨床II期試驗中，受試者按1:1:1:1比例隨機分配接受司美格魯肽0.1mg、0.2mg、0.4mg或安慰劑每日一次皮下注射，治療72周。結果表明，以上四組受試者中達到主要終點(diǎn)的比例分別為40%、36%、59%、17%，三組治療組均較安慰劑組產(chǎn)生顯著(zhù)差異；而達到次要終點(diǎn)的比例則分別為49%、32%、43%、33%，并無(wú)顯著(zhù)差異。

       司美格魯肽臨床2期單藥數據

       圖片來(lái)源：光大證券研報

       翰森制藥、華東醫藥、東陽(yáng)光藥和派格生物/天士力等國內藥企也布局了治療NAFLD/NASH的GLP-1類(lèi)藥物。

       FASN（脂肪酸合成酶）抑制劑

       脂肪酸合成酶主要驅動(dòng)脂肪酸的從頭合成，并介導了炎癥及纖維化的信號傳導。在NAFLD/NASH患者中，肝部FASN的活躍程度明顯比健康人要高，并明顯地更多合成了棕櫚酸酯。棕櫚酸酯進(jìn)一步代謝，則可能生成脂肪導致肝脂肪變性，或支持成纖維化細胞生長(cháng)，或代謝為促炎癥/促纖維化的脂氧素，造成脂毒性，因此抑制FASN的活性是治療NAFLD/NASH的一個(gè)潛在方法。

       目前，歌禮制藥的FASN抑制劑ASC40是我國進(jìn)度最快的NASH治療藥物之一，僅次于正大天晴的的Lanifibranor。ASC40是歌禮制藥通過(guò)對Sagimet的戰略投資取得的。

       在2023年6月的歐洲肝病學(xué)會(huì )年會(huì )上，Sagimet公布了ASC40治療NASH患者IIb期臨床試驗的中期數據：治療組患者的甘油三酯、LDL、肝臟脂肪分數、ALT、增強纖維化評分、FGF21等指標均有明顯的改善，有半數以上的患者肝臟脂肪分數下降了超過(guò)50%，顯著(zhù)的臨床結果無(wú)疑進(jìn)一步推高了其未來(lái)市場(chǎng)預期。Sagimet將于今年第一季度公布Denifanstat（ASC40）用于NASH的II期臨床肝穿活檢數據。

       除以上，國內布局NASH進(jìn)展較快的項目還包括眾生藥業(yè)的PDE抑制劑ZSP1601、君圣泰的小檗堿熊去氧膽酸鹽（HTD1801）、維亞臻生物的靶向肝細胞內羥基類(lèi)固醇17-β脫氫酶13（HSD17β13）等等。

       04

       結語(yǔ)

       首 款治療NASH藥物的獲批固然可喜，但是在尚未完全明確病因的情況下，這些藥物的開(kāi)發(fā)也僅僅只能緩解，離真正的成功還有十分遙遠的距離。不過(guò)在百億美元市場(chǎng)的刺激下，百花齊放的局面令人欣慰，無(wú)數科學(xué)家不懈的努力，在未來(lái)更先進(jìn)研發(fā)手段的加持下，NASH這一難題總有一天會(huì )被攻克。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。