2024年3月19日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，今日宣布其研發(fā)的重組人血管 內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）-抗體-人補體受體1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（研發(fā)代號：IBI302）在中國新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）受試者中開(kāi)展的第二項IBI302 (高劑量)的II期臨床研究達到主要終點(diǎn)。

       已開(kāi)展的共入組超360例受試者的兩項II期臨床研究結果提示，相較阿柏西普，IBI302可在長(cháng)間隔給藥（3個(gè)月及以上）下帶來(lái)穩定的視力獲益和解剖學(xué)療效改善，并觀(guān)察到對黃斑萎縮的潛在改善作用。此前，信達生物已于2023年10月啟動(dòng)了IBI302 8mg用于治療nAMD的III期臨床研究（STAR）。

       本次達到終點(diǎn)的是一項在nAMD受試者中評估長(cháng)間隔玻璃體腔注射IBI302的療效和安全性的隨機、雙盲、活性對照的II期臨床研究（NCT05403749）。132例受試者以1:1:1隨機分配至IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0mg組、阿柏西普 2.0mg組。IBI302 6.4 mg組和8.0 mg組在負荷治療階段后根據治療反應調整至每8周（Q8W）或每12周（Q12W）給藥1次。阿柏西普2.0mg組負荷治療后，按照Q8W治療。該試驗的主要終點(diǎn)指標為在第40周時(shí)，研究眼最 佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）評分較基線(xiàn)的改變。研究總周期為52周。

       研究結果顯示順利達成主要終點(diǎn)：第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組研究眼BCVA較基線(xiàn)改善值非劣效于阿柏西普2.0 mg組。第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0 mg組、阿柏西普 2.0 mg組BCVA較基線(xiàn)提高的均值分別為10.5、11.0、9.8個(gè)ETDRS字母數。

       在解剖學(xué)療效終點(diǎn)上，第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組中央視網(wǎng)膜厚度（central subfield thickness, CST）較基線(xiàn)改善的均值分別為-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg組為-108.23 μm。

       此外，6.4mg IBI302組與8.0mg IBI302組維持Q12W給藥間隔的受試者比例分別為81%、88%。間接比較，與阿柏西普 8.0 mg（PULSAR試驗為83%）[1]和法瑞西單抗（TENAYA試驗&LUCERNE試驗分別為79.7%，77.8%）[2]的Q12W及以上間隔的受試者比例相似?；贗I期中優(yōu)異的長(cháng)間隔給藥效果，在III期臨床研究（STAR）增加了IBI302維持Q16W給藥間隔的治療隊列。

       研究期間IBI302整體安全性良好，與阿柏西普2.0 mg組相似。IBI302安全性特征與既往研究一致，未發(fā)現新的安全性信號。詳細研究數據將進(jìn)一步分析發(fā)布。

       該臨床研究的主要研究者，上海市第一人民醫院國家眼部疾病臨床醫學(xué)中心主任孫曉東教授表示："玻璃體腔注射抗VEGF類(lèi)藥物是當前治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的一線(xiàn)治療方案，但仍存在需要頻繁注射、隨訪(fǎng)中視力獲益逐漸丟失等未滿(mǎn)足臨床需求，探索長(cháng)間隔給藥和抗黃斑萎縮是藥物研發(fā)的新趨勢。IBI302是全球首 創(chuàng )抗VEGF-抗補體雙靶點(diǎn)分子，作為IBI302系列研究的主要研究者，我非常欣喜地看到高劑量IBI302在II期研究中達到主要研究終點(diǎn)目標并展現出長(cháng)間隔給藥的潛力，這與低劑量IBI302的II期結果一致，非常令人驚喜。我非常期待這些結果能進(jìn)一步在IBI302的關(guān)鍵注冊研究中得到驗證，為nAMD的治療提供新的選擇。"

       信達生物制藥集團臨床開(kāi)發(fā)副總裁錢(qián)鐳博士表示："延長(cháng)給藥間隔和減少黃斑萎縮的發(fā)生，是目前nAMD藥物研發(fā)的兩大方向與趨勢。在兩項共入組超360例受試者的二期研究結果中，IBI302展現出顯著(zhù)改善nAMD患者的BCVA和黃斑水腫，明顯延長(cháng)給藥間隔，且具有預防黃斑萎縮發(fā)生的潛力。接下來(lái)我們將在III期臨床研究STAR中進(jìn)一步探索高劑量IBI302長(cháng)間隔給藥的療效和安全性，期待給nAMD患者帶來(lái)新一代抗VEGF藥物。"

       關(guān)于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）

       年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是累及黃斑區視網(wǎng)膜，導致中央視力損害的進(jìn)展性眼部疾病，發(fā)病率隨年齡增加而升高。新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）是AMD的主要類(lèi)型之一，占所有AMD患者的15%~20%，也是造成65歲以上的AMD患者中心視力喪失的最主要原因[3]。AMD在我國發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，現已躍居我國第三大致盲原因。

       AMD的病理機制并沒(méi)有完全闡明，目前普遍認可VEGF表達增加誘導的血管新生是nAMD發(fā)病的主要原因，補體異?；罨閷У难装Y反應也被認為是AMD發(fā)病的重要原因。眼用抗VEGF藥物帶來(lái)了顯著(zhù)的視力獲益并改變了nAMD的病程，但目前頻繁的給藥（每4周或8周一次）給患者、家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重負擔。此外，抗VEGF藥物治療的視力獲益會(huì )隨著(zhù)治療時(shí)間延長(cháng)逐年丟失。在約2/3的隨訪(fǎng)7年以上的患者中，抗VEGF治療帶來(lái)的視力獲益會(huì )大大喪失[4]。黃斑萎縮或視網(wǎng)膜纖維化是長(cháng)期抗VEGF治療后視力獲益丟失的重要原因。目前針對nAMD的藥物開(kāi)發(fā)主要延長(cháng)給藥間隔，針對黃斑萎縮或視網(wǎng)膜纖維化的在研藥物較少。而針對干性年齡相關(guān)性黃斑變性所致的地圖樣萎縮，已有2款靶向補體的藥物于2023年獲美國FDA批準上市[5,6]。

       關(guān)于Efdamrofusp Alfa（IBI302）

       IBI302是信達生物擁有全球知識產(chǎn)權的一種雙特異性重組全人源融合蛋白。N端為VEGF結合域，能夠與VEGF家族結合阻斷VEGF介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性，減少血管滲漏；C端為補體結合域，能夠通過(guò)特異性結合C3b和C4b，抑制補體經(jīng)典途徑和旁路途經(jīng)的激活，減輕補體活化介導的炎癥反應。IBI302潛在通過(guò)同時(shí)抑制VEGF介導的新生血管生成和補體活化通路，發(fā)揮治療作用。

       參考文獻：

       [1] https://investor.regeneron.com/static-files/e3307e7d-d495-438c-b8bb-c62cdacdb375

       [2] Heier, Jeffrey S et al. "Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials." Lancet (London, England) vol. 399,10326 (2022): 729-740.

       [3] Sassa Y, Hata Y. Antiangiogenic drugs in the management of ocular diseases: Focus on antivascular endothelial growth factor. Clinical Ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2010;4:275-283.

       [4] Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, SEVEN-UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292-2299. doi:10.1016/j.ophtha.2013.03.046.

       [5] FDA. SYFOVRE(pegcetacoplan injection). 2023.

       [6] FDA. IZERVAY (avacincaptad pegol intravitreal solution).2023.