近日，全球市值第二大藥企巨頭諾和諾德與生物技術(shù)公司Neomorph達成一項交易，雙方將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療心血管疾病和罕見(jiàn)病的分子膠降解劑，交易總價(jià)值在14.6億美元，包含預付款、潛在里程碑（臨床、商業(yè)、銷(xiāo)售）。
對于全球前十的MNC藥企巨頭來(lái)說(shuō)，這并不是一個(gè)多大的交易，但以“保守謹慎”聞名的諾和諾德而言，這絕 對是一次罕見(jiàn)的出手。
縱覽諾和諾德近幾年來(lái)的交易，也只有收購Inversago公司獲得口服CB1反向激動(dòng)劑減重協(xié)同管線(xiàn)才令其一次性支付了超過(guò)10億美元的現金。
更有里程碑意義的是，這次交易也是諾和諾德第一次進(jìn)軍蛋白降解藥物領(lǐng)域。
圖片來(lái)源：空之客
Neomorph管線(xiàn)資產(chǎn)，對于諾和諾德而言有怎樣的吸引力？投資者又能從中嗅到什么機會(huì )？
01
熱門(mén)的分子膠
在過(guò)去一年里，炙手可熱的分子膠領(lǐng)域完成了多筆交易，包括羅氏兩筆平臺合作開(kāi)發(fā)交易（合計價(jià)值超40億美元）、BMS花1億美元首付引進(jìn)Orum的ORM-6151、默克與Proxygen的合作（價(jià)值25.5億美元）等。
提到分子膠，Protac也是不得不提的一個(gè)話(huà)題，兩者發(fā)揮效用的機制都離不開(kāi)人體細胞內一個(gè)天然的回收系統：“泛素-蛋白酶體系統”。
UPP是細胞內蛋白降解的主要途徑，參與細胞內80%以上蛋白質(zhì)的降解，而在這個(gè)過(guò)程中，一種叫“泛素”的分子起到重要的作用，泛素分子在一系列酶作用下，將細胞內的蛋白質(zhì)分類(lèi)，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的。
分子膠水，簡(jiǎn)單理解是一類(lèi)能夠誘導蛋白與蛋白之間接近并增強發(fā)生相互作用的小分子化合物，當有一個(gè)蛋白是泛素連接酶時(shí)，分子膠可引起另一個(gè)蛋白被“泛素修飾”，從而達到被降解的目的。
Protac則更被市場(chǎng)所熟悉，它本質(zhì)上是一種雙功能小分子，一端是結合靶向蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，達到募集靶蛋白被降解的目的。
近年來(lái)Protac的熱度有漸漸被分子膠超過(guò)的趨勢，原因在于分子膠看似更好的“成藥性”，由于分子膠更簡(jiǎn)約的分子結構（沒(méi)有Protac的Linker，將兩個(gè)靶頭結合，分子量少了三分之一），具備分子量小、細胞通透性高、口服吸收快等特點(diǎn)。
分子膠合Protac的區別
圖片來(lái)源：瞪羚社
值得一提的是，分子膠已經(jīng)有多款藥物上市，而Protac還未迎來(lái)首 個(gè)獲批藥物。
目前，沙利度胺、來(lái)那度胺和泊馬度胺這三款分子膠均被FDA批準，三個(gè)藥物結構類(lèi)似，其作用機制都是募集E3泛素連接酶CRBN以降解包括轉錄因子IKZF1/3在內的目標蛋白，核心適應癥均為多發(fā)性骨髓瘤（MM）。由此，三個(gè)藥物的類(lèi)似物又被經(jīng)常用于現在在研Protac分子的E3連接酶配體。
這些第一代分子膠的另一面，則是其驚人的銷(xiāo)售峰值。除了最早獲批的沙利度胺由于不良反應等原因銷(xiāo)售受限外，來(lái)那度胺在2021年達到銷(xiāo)售峰值128.21億美元，泊馬度胺也在2021年達到33.32億美元銷(xiāo)售峰值。
分子膠的吸引力可見(jiàn)一斑。
02
Neomorph的合作反饋巨頭戰略布局
Neomorph是一家2020年成立在圣地亞哥的Biotech，成立之初就專(zhuān)注于“分子膠”降解劑，發(fā)現并開(kāi)發(fā)“不可成藥靶點(diǎn)”的創(chuàng )新新藥。
市場(chǎng)投資者對于這家公司的管線(xiàn)資產(chǎn)和平臺技術(shù)知之甚少，唯一被廣為人知的是其在2020年底完成了1.09億美元A輪融資。
從諾和諾德與Neomorph的合作內容來(lái)看，雙方達成多靶點(diǎn)合作（諾和諾德估計看上了公司的技術(shù)平臺），開(kāi)發(fā)用于心臟代謝和罕見(jiàn)疾病的新型分子膠降解劑。
這一交易舉措，顯然是諾和諾德加速罕見(jiàn)病和代謝類(lèi)布局的重要落子。
從2023年諾和諾德的年報中的收入構成看，以糖尿病和肥胖癥兩大適應癥板塊（胰島素、GLP-1）的收入已經(jīng)達到2150.98億丹麥克朗，占全年總營(yíng)收的92.61%；而余下的罕見(jiàn)病板塊收入僅171.63億丹麥克朗，同比還下滑了16%。
近年來(lái)，諾和諾德發(fā)力“領(lǐng)域拓展”的意圖日益顯現，一方面有意發(fā)力布局其他代謝疾病領(lǐng)域包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等，另一方面2022年公司將生物制藥事業(yè)部改名為罕見(jiàn)病事業(yè)部，加強已有的血友病、生長(cháng)障礙業(yè)務(wù)發(fā)展。
我們預計未來(lái)諾和諾德布局新型分子的合作將進(jìn)一步加速，目前公司罕見(jiàn)病事業(yè)部中營(yíng)收占比最大的是罕見(jiàn)血液病細分，而在而在諾和諾德最公布的血友病療法康賽珠單抗三期臨床數據顯示，其臨床數據不敵輝瑞的馬塔西單抗，另外輝瑞也有一款血友病基因療法獲得了美國FDA上市申請受理，這個(gè)領(lǐng)域面臨激烈競爭。
所以不難發(fā)現，諾和諾德在除了進(jìn)一步完善減肥藥布局外（收購Inversago為了完善口服藥布局），大部分其他領(lǐng)域的合作都是圍繞新型療法，比如小核酸、干細胞、分子膠等。
對于諾和諾德來(lái)說(shuō)，分子膠不僅是一個(gè)巨頭們在同一起跑線(xiàn)的賽道（第一代分子膠是偶然發(fā)現，正在過(guò)渡到理性設計階段），同時(shí)也是有足夠潛力（理論上可以治療所有疾?。┖驮旄恍馁惖溃˙MS的來(lái)那度胺在前）。
03
國內關(guān)于分子膠的機會(huì )
相比于Protac，國內分子膠研發(fā)者的數量稍遜，大多都是在臨床前和臨床早期，目前最快的可能是康樸生物KPG-818，已經(jīng)進(jìn)入美國二期。
圖片來(lái)源：高特佳投資
目前，擁有分子膠臨床管線(xiàn)的上市公司分別是諾誠健華和正大天晴（中生制藥）。
正大天晴的TQB3820是一種新型的CRBN調節劑（沙利度胺類(lèi)似物），在2022年3月進(jìn)入臨床，其能夠促進(jìn)IKZF1和IKZF3的募集、泛素化和相關(guān)蛋白被降解；IKZF1和IKZF3是淋巴細胞譜系轉錄因子，是多發(fā)性骨髓瘤惡性漿細胞存活的關(guān)鍵調節因子，TQB3820主要探索的也是多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等適應癥。
諾誠健華的ICP-490同樣是一款新型小分子CRBN E3連接酶調節劑，在2022年4月獲批臨床。眾所周知，在多發(fā)性骨髓瘤藥物中有一個(gè)最大的問(wèn)題就是耐藥，ICP-490顯著(zhù)增強ADCC活性，可以克服前幾代免疫調節劑的耐藥性，并通過(guò)調節免疫增強多種單抗藥物療效。
對于更加前沿的分子膠領(lǐng)域，國內創(chuàng )新藥上市公司可能還處于較早的搭建研發(fā)平臺和試錯階段，不敢貿然的確定化合物推進(jìn)臨床，故而看到目前大部分進(jìn)入臨床的均為Biotech新面孔。
結語(yǔ)：分子膠又或者是Protac，其實(shí)都代表了全球研發(fā)者對于人體泛素回收系統的利用開(kāi)發(fā)策略，無(wú)疑是在一條船上的。諾和諾德們對分子膠的下注，無(wú)疑為這個(gè)充滿(mǎn)想象力的賽道帶去了更多的希望。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
