雖然10年期美債收益率高達4.3%，但美股生物科技牛市不想等了，直接進(jìn)入第二輪上升。

       海外如何映射到國內？主題投資機會(huì )可以共振。美股生物科技牛市于2023年11月啟動(dòng)，與之同步的Viking Therapeutics（維京治療），實(shí)現100天10倍的神跡，市值接近100億美元，邏輯正好是當前最熱主線(xiàn)減肥藥。

       減肥藥還沒(méi)到審美疲勞之時(shí)。

       回顧海外藥企的上升史，每一次都是大單品驅動(dòng)，從無(wú)例外。

       01

       牛市按不住，我們贏(yíng)兩次

       休整一個(gè)月，美股生物科技已經(jīng)按捺不住，扔下美債收益率不管，一騎北上。

       納指生物科技ETF（513290）錄得5連漲，突破前期高點(diǎn)，近60個(gè)交易日有超10億元資金流入。513290跟蹤的納指生物科技指數（NBI）采用市值加權，前十大權重股合計占比達56.76%，享受行業(yè)領(lǐng)頭羊“強者恒強”優(yōu)勢，同時(shí)，指數成份股多達225只，因此也兼顧中小市值“黑馬”彈性。

       納指生物科技指數夏普比率高達0.14，是標普生科指數的1.3倍，這意味著(zhù)在承擔相同單位風(fēng)險的情況下，納指生物科技指數的收益特征明顯更優(yōu)。EarlETF也從“五年之錨”的維度進(jìn)行了對比，納指生物科技走勢規整，中長(cháng)期向上曲度斜率更高。納指生物科技ETF（513290）是國內唯一布局全球創(chuàng )新藥龍頭的ETF，也是創(chuàng )新藥的行情風(fēng)向標。習慣場(chǎng)外申贖或沒(méi)有證券賬戶(hù)的投資者，可關(guān)注納指生物科技ETF聯(lián)接基金（A：017894；C：017895）。

       美債各期限利率全線(xiàn)上揚，為何未能壓制美股生物科技？

       一是在利率下降前，投融資持續邊際改善，2023年12月美國創(chuàng )新藥VC&PE投融資金額同比增長(cháng)8.95%。二是美債供需從2023Q3開(kāi)始脫離常態(tài)，美債利率曾一度無(wú)法表征無(wú)風(fēng)險利率，這從同期限美債利率高于大型企業(yè)債利率可以得到印證。據德邦證券統計，2月中旬以來(lái)2Y和10Y的擬合無(wú)風(fēng)險利率均未明顯上行，整體處于橫盤(pán)震蕩格局。三是各種治療風(fēng)口的催化。

       減肥藥風(fēng)口不僅締造禮來(lái)、諾和諾德的王 者地位，也在制造神級Biotech。Viking十年窗下無(wú)人問(wèn)，一朝成名天下知。

       Viking成立于2012年，現有員工僅27名。2月27日，Viking Therapeutics公布GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑VK2735治療肥胖II期臨床最新數據，13周減重13.1%，（非頭對頭）橫向對比優(yōu)于禮來(lái)替爾泊肽同期減重數據，且在第13周時(shí)未觀(guān)察到體重減輕幅度達到平臺期。

       國內有兩家GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑聲稱(chēng)也優(yōu)于禮來(lái)替爾泊肽。

       眾生藥業(yè)董秘表示，在盲態(tài)數據下，與同靶點(diǎn)藥物替爾泊肽I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)的結果對比，提示RAY1225注射液半衰期約為替爾泊肽的2倍，同等劑量下暴露量更高，未來(lái)臨床使用上有望實(shí)現2周給藥一次。

       博瑞醫藥在解釋BGM0504分子設計優(yōu)勢時(shí)稱(chēng)，公司發(fā)現替爾泊肽對于GLP-1及GIP雙靶點(diǎn)分子側鏈結構和連接位點(diǎn)存在改良空間，認為可通過(guò)優(yōu)化側鏈結構，調整側鏈修飾位點(diǎn)，嘗試提供藥物活性并改善藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       雙贏(yíng)就是國內藥企贏(yíng)兩次。

       02

       迄今最炸裂的GLP-1藥物

       在Viking大放光芒的同一天，GLP-1雙靶點(diǎn)藥物還發(fā)布一個(gè)更炸裂的臨床數據。

       BI（勃林格殷格翰）/Zealand Pharma聯(lián)合開(kāi)發(fā)的GCGR/GLP-1R)雙重激動(dòng)劑survodutide，在治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾用名NASH）的II期臨床試驗中，83%脂肪肝患者獲改善，達到48周后肝纖維化沒(méi)有惡化的情況下顯著(zhù)改善MASH癥狀的主要終點(diǎn)，而且達到顯著(zhù)改善肝纖維化的次要終點(diǎn)。

       MASH的危害在于患者肝纖維化速度較快，平均每個(gè)階段的進(jìn)程為7年，直至肝硬化或肝癌。NASH治療需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量。

       GLP-1多靶點(diǎn)藥物不僅是減肥藥，其前景將比預期還樂(lè )觀(guān)，可以高看一眼。

       Survodutide注射46周后可減重19%，獨特之處在于其有潛力成為“首 款降低食欲、同時(shí)增加能量消耗并對肝臟產(chǎn)生直接影響的抗肥胖藥物”。司美格魯肽不能增加能量消耗，并且GLP-1受體本身不在肝臟中表達，能否改善患者的肝纖維化仍然需要澄清。在一項安慰劑對照的II期臨床試驗（NCT03987451）中，安慰劑治療效果優(yōu)于司美格魯肽，司美格魯肽治療組的患者只有10.6%肝纖維化得到改善，而安慰劑組的患者比例是29.2%。

       Survodutide靶向胰高血糖素受體(GCGR)，可在肝臟中表達，有潛力直接作用于肝臟并改善肝纖維化。

       GIPR/GLP-1R/GCGR是維持人體血糖平衡的調節器，其中GLP-1R具有促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重的作用，GCGR參與血糖和能量調節，GIPR在高血糖時(shí)增加胰島素分泌，在低血糖時(shí)則刺激胰高血糖素的釋放。

       GLP-1R和GIPR在胰腺β細胞中高度表達，GIP調節肝臟脂質(zhì)含量，并可能參與非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制。然而，GIP是否獨立于其對胰島素和脂肪組織的影響而直接影響肝臟中的脂質(zhì)積聚仍存在爭議，因為GIP受體在肝臟中的表達仍未得到證實(shí)。

       胰高血糖素受體（GCGR）主要表達于肝細胞，其被激活后可增加能量消耗（增加糖原分解、糖異生、脂肪分解）。信達生物瑪仕度肽也是GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑，也在探索NASH適應癥，這才是中國創(chuàng )新藥史上最強BD，2019年從禮來(lái)?yè)斓綄毩恕?/p>

       GLP-1多靶點(diǎn)藥物不僅是減重效果更強，而且可在更廣泛范圍內拓展適應癥。

       不要對GLP-1類(lèi)藥物審美疲勞，這是海外映射過(guò)來(lái)的最確定性機會(huì )。恒生生物科技ETF（513280）和全市場(chǎng)醫藥類(lèi)指數中創(chuàng )新藥權重最高最純的港股通創(chuàng )新藥ETF（159570）主要成分股都屬于正宗的GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈，其中，恒生生物科技ETF（513280）管理費每年僅0.15%，托管費0.05%，是港股創(chuàng )新藥產(chǎn)品中費率最低的，其他同類(lèi)產(chǎn)品都是管理費0.5%加托管費0.15%，相較下來(lái)便宜了三分之二還多，拉長(cháng)時(shí)間看省到就是賺到。

       2018-2023年藥企全球市值TOP10變化（單位：億美元）

       圖片來(lái)源：浙商證券研究所

       03

       減肥藥助力，沖擊1萬(wàn)億美元市值

       GLP-1類(lèi)藥物改變了海外藥企的競爭格局，相信這也會(huì )映射到國內。

       近五年海外MNC市值變化，受到大單品興衰的直接影響。禮來(lái)、諾和諾德手握GLP-1大單品，2023年股價(jià)分別上漲59%、51%，艾伯維、BMS、強生大單品阿達木單抗、來(lái)那度胺、烏司努單抗面臨專(zhuān)利懸崖，2023年股價(jià)調整，分別下跌4%、32%、18%。

       我們再來(lái)看禮來(lái)、諾和諾德的賽跑，GLP-1多靶點(diǎn)藥物的優(yōu)勢，在最開(kāi)始已經(jīng)體現出來(lái)。

       據國盛醫藥，以諾和諾德的司美格魯肽的減肥劑型Wegory在2021年6月上市時(shí)間點(diǎn)劃分禮來(lái)的2015年至今的股價(jià)。

       從2015年1月到2021年6月，禮來(lái)股價(jià)從70.06美元/股漲到235.70美元/股。在此期間，禮來(lái)在腫瘤治療，自身免疫性疾病，疼痛管理上均有創(chuàng )新單品上市，其中依奇珠單抗獲批斑塊狀銀屑病適應癥，美國約750萬(wàn)患者。巴瑞替尼獲批類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，美國約150萬(wàn)患者，琥珀酸拉米地坦及加卡奈珠單抗獲批偏頭痛，美國約3300萬(wàn)患者，然而這些加起來(lái)，在替爾泊肽面前都不值一提。

       從2021年6月到2024年2月，禮來(lái)股價(jià)從202.02美元/股漲到794.47美元/股。替爾泊肽2022年5月在美國首次獲批用于治療Ⅱ型糖尿病，2023年11月，替爾泊肽肥胖或超重適應癥獲批。股市具有提前的價(jià)格發(fā)現功能，禮來(lái)不管是在2022年至今還是2023年至今整體股價(jià)漲幅均優(yōu)于諾和諾德。

       當AI助力英偉達沖擊2萬(wàn)億美元市值時(shí)，GLP-1也在助力生物科技公司沖擊1萬(wàn)億美元市值。

       國內創(chuàng )新藥受制于支付環(huán)境、入院門(mén)檻，單品逾越10億人民幣都無(wú)比艱辛，而減肥藥可能會(huì )成為例外。