2024年是龍年，也是NASH治療藥物的騰飛之年。

       不出意外的話(huà)，Madrigal研發(fā)的Resmetirom將于3月14日前獲FDA批準上市，開(kāi)創(chuàng )NASH史上新的里程碑。

       1月22日，Sagimet宣布Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結果，股價(jià)暴漲170%，擁有該藥大中華區權益的歌禮制藥，股價(jià)在之后三個(gè)交易日累計漲幅達18%。

       隨著(zhù)NASH治療藥物的市場(chǎng)價(jià)值逐漸被發(fā)現，相關(guān)公司或將迎來(lái)股價(jià)爆發(fā)期。

       01

       NASH領(lǐng)域無(wú)比火熱

       NASH領(lǐng)域是個(gè)極具吸引力的藍海市場(chǎng)：患者數量龐大，治療藥物卻相當稀缺。

       Frost&Sullivan預計，2030年全球和中國NASH患病人數分別達4.86億人、0.56億人，同期全球和中國NASH市場(chǎng)規模將分別達到322億美元、355億元，市場(chǎng)空間相當廣闊。

       誘人的市場(chǎng)，吸引了吉利德、諾華、默沙東等MNC巨頭布局。

       據統計，目前全球在研的NASH藥物已有上百種，靶向THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等近20種靶點(diǎn)。那些公布了積極臨床數據的NASH治療藥物，更是贏(yíng)得市場(chǎng)更高期待。

       從全球研發(fā)進(jìn)度看，Madrigal開(kāi)發(fā)的Resmetirom，大概率將成為全球首 款獲FDA批準上市的NASH藥物，治療伴有肝纖維化NASH成人患者的上市申請，已獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，預計于2024年3月14日前完成NDA審查。

       NASH治療藥物之所以稀缺，除NASH發(fā)病機制復雜外，還在于FDA嚴格的臨床終點(diǎn)認定：需要肝穿刺的病理學(xué)評價(jià)，影像學(xué)評價(jià)、血清學(xué)評價(jià)均不能作為上市審批的主要終點(diǎn)。

       若要取得病理學(xué)驗證的成功，藥企需要證明患者用藥后至少滿(mǎn)足以下一條標準：1）患者病理學(xué)評分（NAS）改善且肝纖維化無(wú)進(jìn)展；2）患者肝纖維化改善且NAS評分無(wú)惡化。

       Resmetirom能獲得FDA授予優(yōu)先審評資格，正是基于亮眼的臨床數據：采用金標準肝穿刺驗證，給藥52周，Resmetirom達到了NASH緩解和纖維化改善兩個(gè)組織學(xué)主要終點(diǎn)。

       根據III期試驗MAESTRO-NASH結果顯示：1）與安慰劑組相比（10%），在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有26%和30%的患者實(shí)現NASH癥狀緩解；2）與安慰劑組相比（14%），在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有24%和26%的患者實(shí)現至少一個(gè)階段的纖維化改善，且NAS評分無(wú)惡化。

       隨著(zhù)這一利好消息的公布，Madrigal當天股價(jià)大幅暴漲268%，收盤(pán)價(jià)從上一個(gè)交易日的63.8美元飆升至234.83美元。

       無(wú)獨有偶，前不久Sagimet宣布FAS抑制劑Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結果后，股價(jià)也大幅暴漲170%。

       在IIb期臨床FASCINATE-2試驗中，Denifanstat（地尼法司他）兩大主要終點(diǎn)均達到了統計學(xué)顯著(zhù)性差異的改善，且與Resmetirom、89 Bio的Pegozafermin非頭對頭相比，對于NASH以及肝纖維化有更強勁的療效，具有BIC的潛力。

       2019年，歌禮制藥向Sagimet引進(jìn)了Denifanstat（歌禮代號ASC40）大中華區的權益。在Denifanstat取得積極臨床數據后，歌禮制藥股價(jià)也隨之上漲。NASH領(lǐng)域的火熱程度可見(jiàn)一斑。

       02

       NASH藥物迎來(lái)爆發(fā)期

       NASH賽道的火熱，不僅在于管線(xiàn)數量眾多，更體現在研發(fā)質(zhì)量上。

       隨著(zhù)越來(lái)越多NASH治療藥物公布積極臨床數據，一些靶向藥物的成藥性逐漸得到驗證，同時(shí)也大大刺激了后來(lái)者們的研發(fā)熱情。

       當下針對NASH的熱門(mén)靶點(diǎn)，包括THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等。其中，除THR-β抑制劑Resmetirom上市待批外，還有多種藥物處于臨床后期階段，包括Akero的FGF21類(lèi)似物Efruxifermin、Inventiva/中國生物制藥的PPAR激動(dòng)劑lanifibranor、諾和諾德的司美格魯肽。

       以THR-β激動(dòng)劑為例，Viking于2023年5月宣布VK2809治療NASH的IIb期Voyage研究達到主要終點(diǎn)（評估第12周患者肝臟脂肪含量的變化）——VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達84.9%，次要終點(diǎn)為第52周肝活檢的組織學(xué)情況和肝纖維化無(wú)惡化的患者比例，預計2024年上半年讀出肝穿數據。

       FGF21類(lèi)似物方面，Akero開(kāi)發(fā)的Efruxifermin進(jìn)度領(lǐng)先，已于2023年12月率先啟動(dòng)Ⅲ期試驗，預計2026年4月可完成主要研究；89Bio的Pegozafermin緊隨其后，已公布積極臨床IIb期數據，預計2024年啟動(dòng)Ⅲ期研究。

       根據IIb期研究顯示，Efruxifermin的兩個(gè)劑量組藥物均達到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)，且肝穿刺數據亮眼。在剔除安慰劑組效應后，Efruxifermin在上述兩個(gè)終點(diǎn)均展現出同類(lèi)最 佳療效。

       PPAR激動(dòng)劑也頗有看頭，進(jìn)度最快的是中國生物制藥子公司正大天晴向Inventiva引進(jìn)的Lanifibranor。

       Lanifibranor是一種口服泛PPAR激動(dòng)劑，能夠靶向所有三種PPAR亞型，此前在IIb期NATIVE試驗中顯示出良好的安全性和耐受性，顯著(zhù)降低了肥胖且經(jīng)活檢證實(shí)為NASH患者的SAF-A（脂肪變性、活動(dòng)性、纖維化的活動(dòng)度）評分，且達到了多個(gè)次要終點(diǎn)。

       此前，Inventiva啟動(dòng)了Lanifibranor治療NASH的III期NATiV3研究，預計2025年9月完成，如果順利取得積極臨床數據，或將于2026年上半年向FDA申請加速批準。

       除糖尿病、減重適應癥外，GLP-1類(lèi)藥物也大舉進(jìn)軍NASH領(lǐng)域。其中，諾和諾德司美格魯肽已開(kāi)展III期研究，預計2028年可揭曉結果；禮來(lái)替爾泊肽已處于II期臨床，預計2024年上半年完成主要研究。

       綜上可見(jiàn)，許多處于臨床后期階段的NASH藥物基本在2024年讀出重要數據，或在未來(lái)幾年完成關(guān)鍵III期研究。這意味著(zhù)，NASH藥物即將迎來(lái)爆發(fā)期。

       03

       國產(chǎn)藥企的機遇

       在這場(chǎng)屬于NASH藥物的盛宴中，國產(chǎn)藥企也緊緊抓住機遇，包括中國生物制藥、歌禮制藥、海思科、眾生藥業(yè)，以及“賣(mài)水人”福瑞股份等。

       中國生物制藥主要采取引進(jìn)策略，除Lanifibranor外，還向安源醫藥引進(jìn)了治療NASH和Ⅱ型糖尿病的新型生物藥AP025和AP026。其中，FGF21類(lèi)似物AP025，與Akero開(kāi)發(fā)的Efruxifermin靶點(diǎn)相同，正在開(kāi)展II期臨床，AP026是一款FGF21R/GLP-1R雙靶點(diǎn)抗體類(lèi)融合蛋白。

       Lanifibranor進(jìn)度最快，中國生物制藥加入了NATiV3全球III期臨床研究并在中國入組患者，預計2026年上半年在中國遞交NDA。根據IIb期24周隨訪(fǎng)數據顯示，Lanifibranor非頭對頭對比其他口服藥（Ocaliva、Resmetirom）具有療效優(yōu)勢、對比注射類(lèi)藥物（Efruxifermin、Pegozafermin、Semaglutide）療效可比并具有給藥便捷的優(yōu)勢。

       另外，根據Inventiva演示材料，III期臨床試驗計劃入組950例無(wú)纖維化及纖維化F2-F3期的NASH患者，以NASH改善和纖維化改善為主要臨床終點(diǎn)隨訪(fǎng)72周尋求附條件審批，且試驗期間僅需要2次肝穿刺，相較其他NASH治療藥物3次活檢具有一定入組優(yōu)勢。

       歌禮制藥布局了ASC40、ASC41，以及THRβ/FXR雙靶點(diǎn)固定劑量復方制劑ASC43F。其中，ASC40（Denifanstat，地尼法司他）引進(jìn)自Sagimet，后者已于1月22日宣布治療肝穿活檢F2/3期NASH的IIb期臨床取得積極頂線(xiàn)結果。

       ASC41同Resmetirom、VK2809一樣，都屬于THR-β激動(dòng)劑，歌禮制藥于1月2日發(fā)布公告稱(chēng)，ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結果，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線(xiàn)的相對降幅平均值高達68.2%。期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學(xué)評估結果。

       海思科研發(fā)的HSK31679也屬于THR-β激動(dòng)劑，已于2023年3月獲NMPA批準開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗，針對治療高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者。

       值得一提的是，在NASH領(lǐng)域無(wú)比火熱的當下，肝穿病理組織活檢這個(gè)NASH診斷的金標準市場(chǎng)價(jià)值被不斷釋放。這也讓福瑞股份“賣(mài)水人”的邏輯不斷加強。

       此前，福瑞股份收購了全球領(lǐng)先的專(zhuān)注無(wú)創(chuàng )慢性肝病的診斷儀器的供應商——Echosens，后者擁有按次收費模式的肝病無(wú)創(chuàng )檢測設備FibroScan。

       FibroScan可用于定量檢測肝臟纖維化和脂肪變性，是全球公認的肝纖維化和肝臟變性評估的參考標準，也是第一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床驗證的用于肝臟硬度定量測量的設備，已獲得歐盟CE、美國FDA和中國NMPA等認證，有望成為下一代無(wú)創(chuàng )NASH檢測的金標準、作為肝活檢的有效替代。

       截至2022年末，福瑞股份已與輝瑞、諾和諾德、吉利德等巨頭合作，也牽手了Madrigal、Akero等頭部NASH研發(fā)公司，未來(lái)隨著(zhù)NASH治療藥物的上市，有望拉動(dòng)FibroScan的銷(xiāo)售，相關(guān)檢測和篩查的需求也有望快速釋放。

       結語(yǔ)：隨著(zhù)越來(lái)越多NASH治療藥物公布積極臨床數據，全球進(jìn)入了NASH治療藥物市場(chǎng)規模放大的加速時(shí)期。