• 近日發(fā)表于Nature Biotechnology的一項研究，首次闡述全球第一款人工智能（AI）藥物INS018_055的研發(fā)歷程，涵蓋從AI算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗的全流程；
• 關(guān)于該項目的原始實(shí)驗數據，可通過(guò)訪(fǎng)問(wèn)英矽智能的數據中心獲取，包括13項臨床前實(shí)驗和3項臨床試驗的部分數據；
• 英矽智能在新一代大語(yǔ)言模型ChatGPT-4 Turbo和自有大語(yǔ)言模型（LLM）基礎上開(kāi)發(fā)了PaperGPT論文解讀引擎，通過(guò)語(yǔ)言對話(huà)功能提供與論文相關(guān)問(wèn)題的專(zhuān)業(yè)解答。
2024年3月13日，現代醫學(xué)發(fā)展至今，世界上仍有數千種疾病面臨"無(wú)藥可醫"甚至"無(wú)藥可用"的困境。而傳統藥物發(fā)現耗時(shí)漫長(cháng)成本高昂，且伴隨著(zhù)極高的失敗率，超過(guò)90%的候選藥物在關(guān)鍵的臨床驗證階段折戟。人工智能（AI）的出現為流程優(yōu)化與效率提升帶來(lái)了希望，但真正開(kāi)啟AI制藥時(shí)代，還需要真實(shí)世界的有力驗證，包括臨床前實(shí)驗驗證和臨床階段驗證。
近日，臨床階段生成式AI驅動(dòng)的生物科技公司英矽智能發(fā)表于Nature Biotechnology上的一項研究提供了這一例證。研究全面闡述了其第一款由生成式AI發(fā)現和設計的潛在"全球首 創(chuàng )"（first-in-class）TNIK抑制劑從人工智能算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗的研發(fā)歷程，并首次披露了該候選藥物在臨床前實(shí)驗和臨床試驗中的數據和表現。該研究突出了AI驅動(dòng)的藥物發(fā)現方法帶來(lái)的降本增效優(yōu)勢，并強調了生成式AI技術(shù)在推動(dòng)行業(yè)變革方面的巨大潛力。
從AI算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗，TNIK抑制劑的研發(fā)歷程
英矽智能創(chuàng )始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士表示，"我認為分享INS018_055的進(jìn)展對藥物發(fā)現領(lǐng)域具有重大意義。這不僅是英矽智能端到端藥物發(fā)現平臺 Pharma.AI 的概念驗證，還開(kāi)創(chuàng )了生成式AI加速發(fā)現創(chuàng )新藥物的先例。從這篇論文中，我們看到生成式AI簡(jiǎn)化早期藥物發(fā)現的潛力，該解決方案的擴展應用有望解決行業(yè)面臨的成本和效率挑戰，高效提供創(chuàng )新療法盡快惠及全球病患。"
作為新藥研發(fā)的第一步，英矽智能選擇以與衰老密切相關(guān)的纖維化作為研究重心，采用組織纖維化相關(guān)的組學(xué)和臨床數據集，對Pharma.AI平臺下屬的靶點(diǎn)發(fā)現引擎PandaOmics進(jìn)行訓練。以此為基礎，PandaOmics平臺通過(guò)深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建等過(guò)程提名潛在靶點(diǎn)列表。此后，PandaOmics中的自然語(yǔ)言處理（NLP）模型通過(guò)分析了涵蓋專(zhuān)利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗等文本數據的數百萬(wàn)個(gè)文本文件，進(jìn)一步評估潛在靶點(diǎn)的新穎性以及與疾病的關(guān)聯(lián)性，最終確定TNIK為最有潛力的抗纖維化靶點(diǎn)。值得注意的是，歷史研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅動(dòng)生物通路的間接關(guān)聯(lián)，但從未提出將其作為特發(fā)性肺纖維化（IPF）治療靶點(diǎn)。
確定TNIK靶點(diǎn)后，英矽智能研發(fā)團隊利用Pharma.AI下屬的生成化學(xué)引擎Chemistry42，根據基于結構的藥物設計（SBDD）策略生成具有所需特性的創(chuàng )新分子結構，旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。Chemistry42 結合了 40 多種生成化學(xué)算法和超過(guò)500個(gè)預訓練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據專(zhuān)家反饋進(jìn)行虛擬篩選并優(yōu)化生成結果。經(jīng)過(guò)多次迭代篩選，團隊發(fā)現了IC50值達到納摩爾級別的潛力苗頭化合物，并在針對溶解度、ADME安全性、毒性進(jìn)行優(yōu)化的同時(shí)保留其對 TNIK 的顯著(zhù)親和力，最終獲得了候選分子 INS018_055，共合成并測試了不到80個(gè)分子。
在隨后的臨床前研究中，INS018_055 在體內和體外試驗中均顯示出對 IPF 的顯著(zhù)療效，并在多個(gè)細胞系和多個(gè)物種的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究中顯示出良好的結果。此外，INS018_055 還表現出泛纖維化抑制功能，在另外兩種動(dòng)物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化?；谶@些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名為臨床前候選化合物。此時(shí)距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點(diǎn)，僅僅過(guò)去了18個(gè)月。
在人體臨床研究中，INS018_055也交出了出色的答卷。2021 年 11 月，在獲得 PCC 提名 9 個(gè)月后，INS018_055 在澳大利亞的首次人體微劑量試驗中完成第一批健康受試者給藥。該項人體微劑量試驗結果超出預期，展現了候選藥物良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征， 不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為后續臨床試驗奠定了基礎。在新西蘭和中國進(jìn)行的 I 期試驗中，INS018_055 分別在 78 名和 48 名健康受試者中進(jìn)行了測試，完成了單次劑量遞增 （SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列研究。國際多中心1期臨床試驗得出了一致的結果，表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 特征，支持后續2期臨床試驗開(kāi)展。
英矽智能聯(lián)合首席執行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，"結合人工智能方法與人類(lèi)智能經(jīng)驗，我們成功提名了INS018_055這款具有全球首 創(chuàng )潛力的新穎抗纖維化抑制劑，同時(shí)在早期藥物發(fā)現過(guò)程中大幅降低了時(shí)間和成本投入?；诜e極的臨床前和已有臨床數據，我們期待INS018_055在2期臨床研究中有良好的表現，為患者提供新的治療選擇，同時(shí)為AI制藥行業(yè)帶來(lái)更堅實(shí)的例證。"
截至文章發(fā)表，使用INS018_055治療IPF的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照2a期臨床試驗正在中美兩地同步開(kāi)展中，旨在評估候選藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，并評估其針對IPF患者肺功能的初步療效。INS018_055的持續進(jìn)展有望為全球500萬(wàn)罹患這種致命疾病的患者帶來(lái)希望。
英矽智能的藥物發(fā)現流程由其經(jīng)驗證、可商業(yè)化的自研人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI驅動(dòng)，該平臺橫跨生物、化學(xué)和臨床醫學(xué)領(lǐng)域，作為先進(jìn)的生成式人工智能工具，為生物制藥行業(yè)提供研發(fā)助力。在 Pharma.AI 的支持下，英矽智能正在纖維化、腫瘤、免疫、老齡化相關(guān)疾病等多個(gè)領(lǐng)域為醫療保健帶來(lái)突破。自2021年來(lái)，英矽智能已搭建涵蓋30余條管線(xiàn)的多元化療法組合，提名18款臨床前候選化合物，并將其中6個(gè)領(lǐng)先項目推進(jìn)到臨床階段。
參考資料：Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0
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