2024年3月12日，當地時(shí)間3月8日，在西班牙舉辦的第25屆歐洲婦科腫瘤學(xué)大會(huì )（ESGO 2024）上，齊魯制藥以口頭報告形式公布了艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液（iparomlimab and tuvonralimab，QL1706）在一線(xiàn)標準治療失敗的復發(fā)/轉移宮頸癌患者中的II期臨床試驗（DUBHE-C-206）研究結果。報告人為中山大學(xué)腫瘤防治中心的劉繼紅教授。
研究背景和設計
宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是最常見(jiàn)的癌癥相關(guān)死亡原因之一。對于一線(xiàn)標準治療失敗的患者，現有治療手段的效果都不甚滿(mǎn)意。帕博利珠單抗的客觀(guān)緩解率（ORR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、中位總體生存期（OS）分別為12.2%、2.1個(gè)月和9.4個(gè)月。其中PD-L1陰性人群的ORR為0%[1]。西米普利單抗的ORR、中位PFS、中位OS分別為16.4%、2.8個(gè)月和12.0個(gè)月[2]。因此，對于一線(xiàn)治療失敗的宮頸癌患者而言，目前還亟需安全有效的臨床治療手段。艾帕洛利托沃瑞利單抗由齊魯制藥自主研發(fā)，能夠靶向并抑制兩種免疫檢查點(diǎn)通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且安全性良好，在前期研究中展現出了對宮頸癌患者的初步療效。DUBHE-C-206研究的主要目的是探索QL1706在經(jīng)治復發(fā)/轉移宮頸癌患者中的療效和安全性。
本研究為多中心單臂開(kāi)放標簽II期臨床試驗，納入一線(xiàn)含鉑化療±貝伐珠單抗失敗且未接受過(guò)免疫治療的復發(fā)/轉移宮頸癌患者。受試者接受艾帕洛利托沃瑞利單抗5.0 mg/kg Q3W注射治療。主要終點(diǎn)是獨立評價(jià)委員會(huì )（IRC）評價(jià)的ORR，次要終點(diǎn)是研究者評價(jià)的ORR、IRC和研究者評價(jià)的緩解持續時(shí)間（DoR）、IRC和研究者評價(jià)的疾病控制率（DCR）、PFS以及6個(gè)月和12個(gè)月PFS率、OS以及12個(gè)月OS率、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性。
研究結果
截至2023年4月28日，共計納入148例受試者，中位年齡為53.0歲。其中包括鱗癌患者132例（89.2%）。109（73.6%）例受試者的ECOG PS評分為1。105例（70.9%）受試者CPS≥1，43例（29.1%）受試者CPS<1。其中39.9%的患者曾有貝伐珠單抗治療史，37.2%的患者既往接受過(guò)≥2線(xiàn)治療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.0個(gè)月。
療效方面，IRC評價(jià)的ORR為33.8%（95% CI: 26.2%-42.0%），DCR為64.9%（95% CI: 56.6%-72.5%），中位PFS達到5.4個(gè)月（95% CI: 3.9-6.9），6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為45.0%和16.1%，中位OS尚未達到，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為83.9%和65.4%。亞組分析中，CPS≥1和CPS<1受試者的ORR分別為37.1%和25.6%；接受過(guò)貝伐珠單抗治療和未接受過(guò)貝伐珠單抗的受試者ORR分別為28.8%和37.1%。
安全性方面，共計104例（70.3%）受試者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退癥（20.9%）和甲狀腺功能亢進(jìn)癥（18.9%）。其中36例（24.3%）發(fā)生了≥3級TRAE，最常見(jiàn)的是貧血（4.1%）、GGT升高（2.7%）、脂肪酶升高（2.7%）。3例受試者（2.0%）因為T(mén)RAE停止治療。無(wú)導致死亡的TRAE發(fā)生。共65例（43.9%）受試者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（irAEs），其中21例（14.2%）發(fā)生≥3級irAE。
綜上，艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706）在一線(xiàn)標準治療失敗的復發(fā)/轉移宮頸癌患者中表現出良好的療效和安全性，無(wú)論PD-L1表達情況如何，患者均可從中獲益。艾帕洛利托沃瑞利單抗有望成為宮頸癌患者的后線(xiàn)治療更加有效且安全的選擇。目前，艾帕洛利托沃瑞利單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗作為一線(xiàn)治療的III期研究正在進(jìn)行中。
中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授表示，"DUBHE-C-206的研究結果為雙免療法用于復發(fā)或轉移性晚期宮頸癌的后線(xiàn)治療提供了新的循證醫學(xué)證據，也證實(shí)了艾帕洛利托沃瑞利單抗是晚期宮頸癌患者一種新的治療選擇。研究結果表明了艾帕洛利托沃瑞利單抗在晚期宮頸癌全人群中的療效優(yōu)勢，同時(shí)也顯示出明顯的安全性?xún)?yōu)勢。這些表明艾帕洛利托沃瑞利單抗能夠顯著(zhù)提高患者的生活質(zhì)量，為患者帶來(lái)更好的臨床獲益。目前，艾帕洛利托沃瑞利單抗聯(lián)合化療加或不加貝伐珠單抗作為復發(fā)或轉移性晚期宮頸癌一線(xiàn)治療的3期研究正在全力推進(jìn)中，我們也非常期待這項III期研究的結果。"
浙江省腫瘤醫院樓寒梅教授表示，"對于一線(xiàn)治療失敗的晚期宮頸癌患者，目前治療手段仍然有限，并且療效未能令人滿(mǎn)意，還存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。DUBHE-C-206研究的療效及安全性數據令人鼓舞。與既往已報道過(guò)的PD-1聯(lián)合CTLA-4的雙免聯(lián)合治療相比，艾帕洛利托沃瑞利單抗毒性顯著(zhù)降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢，進(jìn)一步支持雙免療法用于治療復發(fā)或轉移性晚期宮頸癌。因此，DUBHE-C-206的研究數據具有重要的臨床應用價(jià)值及意義。"
齊魯制藥臨床研發(fā)中心常務(wù)副總經(jīng)理、腫瘤CMO康曉燕表示，"艾帕洛利托沃瑞利單抗是全球第一個(gè)抗PD-1和抗CTLA-4的雙功能組合抗體，針對這一創(chuàng )新藥產(chǎn)品已經(jīng)有多項臨床研究的數據發(fā)布。此次臨床研究成果入選ESGO會(huì )議口頭報告，再次體現了國際學(xué)術(shù)界對這一創(chuàng )新藥產(chǎn)品臨床應用前景的關(guān)注和認可。目前，艾帕洛利托沃瑞利單抗的多項III期臨床研究正在開(kāi)展，涵蓋多個(gè)疾病領(lǐng)域，我們將繼續推進(jìn)艾帕洛利托沃瑞利單抗臨床研發(fā)的步伐，讓這一創(chuàng )新藥產(chǎn)品早日惠及更多患者。"
參考文獻：
1. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470-1478.
2. N Engl J Med. 2022;386(6):544-555.
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