蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一種新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通過(guò)連接子，一端靶向目標靶蛋白，另一端結合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白。
PROTAC因為其獨特的作用機制而成為創(chuàng )新藥研發(fā)的熱門(mén)研究方向，尤其是針對不可成藥的靶點(diǎn)，受到業(yè)界廣泛關(guān)注，被認為是突破當前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術(shù)之一。
圖1：PROTAC介導的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機制
圖片來(lái)源于參考文獻：doi:10.3390/molecules28093698
2001年，Crews團隊合成首 個(gè)用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相對分子量較大并且肽鍵不穩定，導致存在合成和純化等諸多問(wèn)題，隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設計，“全小分子”PROTAC通過(guò)小分子配體去募集目標蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標蛋白，并且分子有更好的穩定性、細胞滲透性和可合成性。
2019年，Crews創(chuàng )立的公司ARVINAS開(kāi)發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開(kāi)展臨床試驗，目前全球已經(jīng)有近30個(gè)PROTAC開(kāi)展臨床試驗，幾百個(gè)PROTAC在研。
PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢，但是基于新型的作用機制，完全采用小分子藥物的臨床前開(kāi)發(fā)策略存在很多風(fēng)險，2023年國際藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng )新與質(zhì)量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項調查，針對18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開(kāi)發(fā)階段大家公認的重要研發(fā)問(wèn)題，見(jiàn)下圖2。大部分企業(yè)認為理化性質(zhì)為重要研究?jì)热?，并且均進(jìn)行了評估研究；其余問(wèn)題均與PROTAC的安全性研究有關(guān)，百分之七十五的企業(yè)認為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行評估研究，可能是由于缺乏有效的評估方法，就像沙利度胺對胎兒的致畸性一樣，脫靶效應在非臨床毒性研究中不易檢測和跟蹤。
圖2：靶向蛋白降解藥物的企業(yè)重要研發(fā)問(wèn)題調查結果
圖片來(lái)源于參考文獻：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
PROTAC的代謝特征以及代謝產(chǎn)物的研究比小分子的代謝研究更復雜，PROTAC結構中的E3連接酶的種類(lèi)、POI配體的穩定性、linker的長(cháng)度、連接位點(diǎn)以及剛柔性的變化均會(huì )影響PROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產(chǎn)物時(shí)，不能簡(jiǎn)單基于其各部分配體代謝特征的加合。
2020年Goracci團隊在JMC發(fā)表文獻，研究了PROTACs的代謝特征，分析了多種PROTAC的代謝方式。
代謝穩定性研究
文章中的試驗研究證實(shí)縮短linker長(cháng)度以及選擇剛性linker，可以降低代謝風(fēng)險，我們采用iADMET成藥性預測平臺進(jìn)行預測見(jiàn)下圖3，與文獻研究結果一致。
圖3：iADMET平臺預測結果
代謝產(chǎn)物分析
PROTAC分子作為一類(lèi)新的化合物分子，整體分子的代謝產(chǎn)物與單獨各部分的代謝產(chǎn)物差別非常大。以下圖4分子的代謝為例，文獻研究得出PROTAC的代謝產(chǎn)物主要集中在linker。我們利用iADMET成藥性預測平臺進(jìn)行預測，與文獻基本一致，結果見(jiàn)圖5。
圖4：iADMET平臺預測結果
圖5：iADMET平臺預測結果
因此利用iADMET可以快速預知PROTAC的代謝特征，快速預知代謝風(fēng)險。
天智藥成科技（重慶）有限公司是一家專(zhuān)注基于人工智能算法應用在新藥成藥性預測和藥物設計的技術(shù)型公司。目前開(kāi)發(fā)的AI成藥性（ADMET）預測平臺（iADMET）是一款功能強大的分子成藥性預測工具，能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、消除、毒性等160多項參數的預測服務(wù)，讓您的新藥設計更高效。
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