2023年，賽諾菲憑借Dupixent突破百億歐元的超強市場(chǎng)表現，成為自免賽道當之無(wú)愧的王 者，自免藥物收入在全球跨國藥企中由2020年的第六名上升至2023年的第四名。

       可喜的是，賽諾菲下一批自免領(lǐng)域的王炸，正在路上。

       01

       自免成果喜人，

       百億單品已問(wèn)世

       自身免疫性疾病是賽諾菲布局的重要方向。

       據公司財報，賽諾菲已在自身免疫性疾病領(lǐng)域取得可喜成績(jì)，其自身免疫性疾病藥物銷(xiāo)售額逐年攀升，詳見(jiàn)下表。

       數據來(lái)源：賽諾菲歷年財報（單位：億歐元）

       從具體品種來(lái)看，抗IL-4/IL-13單抗Dupixent表現最 佳，已進(jìn)入百億行列，2023年其全球銷(xiāo)售額達107.15億歐元。而且，今年1月Dupixent被FDA批準擴大適應癥人群，用于1-11歲、體重至少15公斤的嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）兒童患者。

       此外，Dupixent用于慢性阻塞性肺?。–OPD）成人患者附加維持治療的新適應癥上市申請正在中美歐接受審查?；颊呷后w的擴大將進(jìn)一步助力Dupixent銷(xiāo)售額的攀升。

       Aubagio、Lemtrada兩款藥物被批準用于治療多發(fā)性硬化（MS），其中Aubagio由于專(zhuān)利到期以及新型MS藥物的獲批上市，銷(xiāo)售額出線(xiàn)斷崖式下滑。Lemtrada是賽諾菲通過(guò)收購Genzyme公司獲得的一款MS藥物，但其市場(chǎng)表現平平，2017年銷(xiāo)售額最高(僅有4.74億歐元)。

       Kevzara是全球首 個(gè)獲批的抗IL-6單抗，由賽諾菲和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)，最早于2017年2月在加拿大被批準用于既往接受一種或多種生物類(lèi)或非生物類(lèi)疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療緩解不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）成人患者。2023年3月，該藥在美國獲批新適應癥，用于治療對皮質(zhì)類(lèi)固醇應答不充分或不能耐受皮質(zhì)類(lèi)固醇減量的成人患者的風(fēng)濕性多肌痛(PMR)。整體來(lái)看，Kevzara市場(chǎng)表現一般，不過(guò)Kevzara是首 個(gè)獲批治療PMR的生物制劑，未來(lái)其銷(xiāo)售額有望保持穩步增長(cháng)。

       Enjaymo是賽諾菲自身免疫性疾病領(lǐng)域的新生力量，它是一款靶向補體C1s的人源化單抗，2022年2月在美國被批準用于治療冷凝集素病(CAD)成年患者的溶血性貧血。值得一提的是，Enjaymo是首 個(gè)獲批治療CAD的藥物，其上市首 個(gè)完整年銷(xiāo)售額為0.72億歐元，同比上漲240.9%。

       02

       下一批王炸，

       「百億爆款」后繼有人

       除了上述藥物，賽諾菲自身免疫疾病領(lǐng)域還有多款在研布局。

       據2023年底賽諾菲在全球投資者研發(fā)日披露的信息，其研發(fā)管線(xiàn)中有12款新分子實(shí)體（NME）有成為重磅藥物的潛力，其中9款針對自身免疫性疾病。

       這9款自身免疫性疾病藥物中，6款藥物銷(xiāo)售額峰值有望達到20-50億歐元，3款藥物銷(xiāo)售額峰值有望超過(guò)50億歐元。

       適應癥上，這9款藥物覆蓋范圍更廣，涉及多發(fā)性硬化（MS）、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、哮喘、炎癥性腸?。↖BD）、MS等，其中tolebrutinib、frexalimab被開(kāi)發(fā)用于治療MS。

       圖片來(lái)源：賽諾菲全球投資者研發(fā)日披露信息

       Tolebrutinib和Rilzabrutinib：小分子BTK抑制劑

       tolebrutinib是一種口服、小分子、可逆、共價(jià)、具有中樞神經(jīng)系統生物活性的BTK抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療重癥肌無(wú)力（MG）、MS等疾病。

       第38屆歐洲多發(fā)性硬化研究和治療委員會(huì )大會(huì )（ECTRIMS 2022）上發(fā)布的多項研究結果表明，tolebrutinib無(wú)論在一般或疾病高度活躍的MS患者中，治療2年療效和安全性均良好，且不會(huì )誘發(fā)疾病反彈性活動(dòng)。

       目前，tolebrutinib治療MS的臨床試驗已進(jìn)入3期階段，預計今年將遞交監管申請。不過(guò)，tolebrutinib在MS領(lǐng)域面臨著(zhù)激烈的同靶點(diǎn)藥物競爭，BTK抑制劑evobrutinib（默克）、remibrutinib（諾華）和fenebrutinib（羅氏）治療MS的臨床試驗也處于3期臨床。

       rilzabrutinib是一種口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑，其通過(guò)應用賽諾菲的TAILORED COVALENCY技術(shù)可選擇性地抑制BTK靶點(diǎn)，同時(shí)有可能降低產(chǎn)生脫靶副作用的風(fēng)險。rilzabrutinib被開(kāi)發(fā)用于治療天皰瘡、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等自身免疫性疾病，其中ITP適應癥被FDA授予快速通道資格。

       rilzabrutinib治療成人中重度CSU的2期臨床試驗取得積極結果：rilzabrutinib可顯著(zhù)改善中重度CSU成人患者的瘙癢、蕁麻疹和風(fēng)疹癥狀，這些癥狀無(wú)法通過(guò)H1抗組胺藥得到充分控制。而且，rilzabrutinib耐受性總體良好，未出現其他BTK抑制劑引起的血細胞減少、出血或心房顫動(dòng)事件。

       Itepekimab：IL-33靶向單抗

       itepekimab是一款I(lǐng)L-33靶向單抗，被開(kāi)發(fā)用于治療COPD、哮喘。2023年ATS會(huì )議上公布的Cryo-EM和Biacore研究表明：itepekimab可防止ST2 D3結構域與IL-33的結合，并阻斷IL-33/ST2/IL-1RAcP三元信號復合物的形成。

       《新英格蘭醫學(xué)期刊》上發(fā)表的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示：itepekimab可改善中度至重度哮喘患者肺功能并降低急性發(fā)作率。此外，itepekimab治療中重度COPD的臨床研究顯示：在既往吸煙者亞組中，itepekimab可降低52周時(shí)中重度COPD患者的年急性加重發(fā)生率。

       Lunsekimig：IL-13/TSLP雙重阻斷劑

       lunsekimig是一款將靶向IL-13和靶向TSLP的重鏈可變區（VHH）連接在一起的納米抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等疾病。2023年美國胸科學(xué)會(huì )（ATS）年度大會(huì )上發(fā)布的Ib期臨床數據顯示：與單獨抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現出更為顯著(zhù)的療效優(yōu)勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分數（FeNO，評估氣道炎癥活動(dòng)度的重要生物標志物）。

       SAR444656：IRAK4降解劑

       IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導的炎癥發(fā)生中的關(guān)鍵性蛋白，被認為是治療炎性相關(guān)疾病的潛力靶點(diǎn)。2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達成多項目戰略合作，聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。

       2023年11月，Kymera Therapeutics宣布IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗取得積極結果：KT-474對緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應性皮炎(AD)患者的疾病負擔和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀(guān)察到了全身抗炎作用。

       目前，KT-474治療AD和HS的臨床試驗已進(jìn)入2期階段。

       TEV’574：TL1A靶向療法

       腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）是一個(gè)與腸炎和纖維化有關(guān)的靶標，具有活化T細胞、促進(jìn)炎癥因子分泌等生理活性，在免疫調節及炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

       2023年10月，賽諾菲和梯瓦宣布達成一項金額高達約10億美元的協(xié)議，兩者共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化TL1A靶向療法TEV’574。目前，TEV’574處于2b期臨床試驗階段，用于治療IBD，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。

       Amlitelimab：OX40L靶向單抗

       amlitelimab是一種皮下注射的全人源化、非耗竭性單克隆抗體，通過(guò)與OX40L結合，旨在恢復促炎及調節性T細胞之間的免疫穩態(tài)，從而有潛力治療許多免疫介導及炎癥性疾病。而且，amlitelimab在抑制T細胞依賴(lài)性炎癥的同時(shí)，不會(huì )導致免疫細胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。

       2023年10月，賽諾菲宣布amlitelimab治療成人中重度特應性皮炎（AD）的一項2b期臨床試驗STREAM-AD達到主要終點(diǎn)：amlitelimab可顯著(zhù)緩解中重度特AD成人患者的癥狀，這些患者的疾病無(wú)法通過(guò)局部藥物得到充分控制，或者局部藥物并非推薦的治療方法。

       Frexalimab：CD40L靶向單抗

       frexalimab是一款CD40L靶向單抗，通過(guò)阻斷共刺激CD40/CD40L通路發(fā)揮作用?！缎掠⒏裉m醫學(xué)雜志》上發(fā)表的frexalimab治療MS的2期臨床試驗結果顯示：frexalimab可顯著(zhù)減緩復發(fā)性MS患者的疾病活動(dòng)。

       具體數據表明：兩種劑量的frexalimab均可顯著(zhù)降低MS患者新出現的GdE T1高信號核磁共振成像（MRI）腦部病灶的數量，以及顯著(zhù)降低患者新發(fā)/擴大的T2病變的數量和GdE T1病變總數。而且，研究中frexalimab耐受性良好。

       此外，除了上述藥物，賽諾菲研發(fā)管線(xiàn)中還有多款新型自身免疫性疾病藥物，如STAT6靶向蛋白降解劑KT-621、RIPK1抑制劑eclitasertib。

       03

       結語(yǔ)

       自身免疫性疾病是由于機體對自身抗原發(fā)生免疫反應導致的疾病，據悉其疾病種類(lèi)超100種，全球患者人數預計超5億。據興業(yè)證券研報，全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規模不斷擴大，預期將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元。

       鑒于自身免疫性疾病龐大的市場(chǎng)規模，以及該領(lǐng)域存在未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求，全球藥企積極布局自身免疫性疾病領(lǐng)域。賽諾菲憑借Dupixent這一爆品在自身免疫性疾病領(lǐng)域脫穎而出，將持續深耕自身免疫性疾病領(lǐng)域，多款藥物銷(xiāo)售額峰值有望超20億歐元。

       期待賽諾菲在自身免疫性疾病領(lǐng)域大展拳腳，造福廣大自身免疫性疾病患者。