2024年3月，注定會(huì )是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）藥物研發(fā)的歷史性月份。

       FDA將在3月14日或之前公布Madrigal公司resmetirom的審評結果。若成功獲批，resmetirom將會(huì )成為第一款獲得FDA批準的MASH藥物。

       有概率第一人，resmetirom值得期待。不過(guò)，因為MASH的市場(chǎng)天花板極高，入局者不在少數，變數也會(huì )時(shí)刻出現。

       3月4日，Akero Therapeutics公布了在研MASH藥物efruxifermin的2b期HARMONY研究96周積極結果。

       由于數據極為亮眼，Akero股價(jià)大漲。很顯然，MASH市場(chǎng)注定不會(huì )太平靜。即便Madrigal公司能拿下“第一”，先發(fā)優(yōu)勢能夠保持多久有待商榷。

       不過(guò)，MASH藥物市場(chǎng)最大的焦點(diǎn)，或許不是誰(shuí)能搶下更多蛋糕，而是GLP類(lèi)藥物究竟會(huì )帶來(lái)多大影響。

       核心在于，GLP類(lèi)藥物不僅是其它藥物的直接競爭對手，更是影響MASH市場(chǎng)天花板的潛在因素。

       因為突出的減肥效果，GLP類(lèi)藥物正風(fēng)靡全球，但胖子的減少會(huì )讓MASH患者群體規模降低。換句話(huà)說(shuō)，MASH藥物的市場(chǎng)規模也將大打折扣。

       極端情況下，GLP類(lèi)藥物還可能影響其它藥物的治療順位，進(jìn)一步拉低后者預期。

       當然，一切并未發(fā)生。MASH藥物市場(chǎng)將會(huì )走向何方，如今還是一個(gè)謎團。

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       上岸潛力選手增多

       對于MASH藥物來(lái)說(shuō)，一個(gè)關(guān)鍵臨床終點(diǎn)是肝臟纖維化的改善。

       Madrigal公司此前公布的臨床結果顯示，resmetirom低劑量組24%的患者、高劑量組26%的患者都實(shí)現了這一目標，而安慰劑組為14%。

       這一數據已經(jīng)超出了大部分人的預期。此前，大部分人普遍預期resmetirom能夠緩解MASH ，但想要達到纖維化改善的終點(diǎn)，成功性很小。

       Akero的股價(jià)大漲，也正是因為其拿出了亮眼數據。具體來(lái)看，2b期HARMONY研究，旨在評估治療肝硬化前期 MASH伴有F2-F3纖維化患者的效果。

       結果顯示，在第96周時(shí)，接受50mg劑量efruxifermin治療的患者組中，75%的患者達到試驗主要終點(diǎn)：在肝纖維化改善一級以上的同時(shí)MASH癥狀沒(méi)有惡化。

       值得注意的是，這一數值是安慰劑組（24%）的3倍以上，并且具有統計學(xué)顯著(zhù)意義（p<0.001）。

       并且，該研究還達到了組織學(xué)終點(diǎn)，在接受efruxifermin治療的50mg劑量組和28mg劑量組中，分別有36%和31%的患者，在MASH不惡化的情況下實(shí)現了肝纖維化改善2級以上，安慰劑組則是3%。也就是說(shuō)，以該指標來(lái)看，efruxifermin的治療效果是安慰劑的10倍以上。

       另外，efruxifermin還具有緩解效果持久的特點(diǎn)。

       第24周肝纖維化改善的患者，在第96周接受活檢顯示，efruxifermin高、低劑量組分別有92%和83%的患者仍然維持緩解，相比之下安慰劑組這一數值為40%。

       種種積極的數據，讓市場(chǎng)對efruxifermin產(chǎn)生了樂(lè )觀(guān)預期，最終推動(dòng)了Akero股價(jià)的上漲。

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       療效與依從性之爭

       Akero的表現，只能算是對MASH市場(chǎng)的預熱。上文提及，Madrigal公司resmetirom將會(huì )在3月14日或之前公布審評結果。若結果樂(lè )觀(guān)，resmetirom勢必會(huì )帶動(dòng)市場(chǎng)對MASH藥物市場(chǎng)預期的走高。

       畢竟，這是一個(gè)超級大藍海。據NASH DAY數據，NASH影響著(zhù)全球超過(guò)1.15億人，而到2030年這一數字將達到3.57億人。

       與人數對應的是MASH治療藥物的潛在市場(chǎng)規模。弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球MASH藥物市場(chǎng)達到19億美元，到2030年NASH市場(chǎng)將增長(cháng)到322億美元。

       當然，市場(chǎng)有多誘人，競爭也將有多激烈。就目前而言，療效和依從性將是所有入局者必須考慮的問(wèn)題。

       療效決定競爭底氣，也決定能覆蓋多少患者。

       就當前而言，Akero的藥物只是在MASH伴有F2-F3纖維化患者中展現上岸潛力，其能否在MASH伴有F4纖維化患者群體中脫穎而出還有待觀(guān)察。

       去年，在納入MASH伴有F4纖維化患者2b期SYMMETRY研究中，efruxifermin最終不敵安慰劑。

       雖然Akero將失敗原因歸之于操之過(guò)急，因為該臨床總研究期為96周，而公司在36周的時(shí)候就進(jìn)行了讀數。但不管怎么說(shuō)，此次失敗仍未其上岸增添了變數。

       依從性則決定患者的接受度。

       就目前來(lái)看，MASH藥物的使用形式較為多樣。efruxifermin是一款小分子藥物，但需要皮下給藥；Madrigal公司的resmetirom以及潛力競爭對手Viking Therapeutics的VK2809都是口服藥。

       雖然efruxifermin只需1周給藥1次，但相比于口服藥仍有諸多不便。很顯然，MASH藥物是一個(gè)涉及多維度的比拼。

       回到國內市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，MASH治療市場(chǎng)同樣吸引了眾多選手入局。

       比如拓臻生物布局了FXR激動(dòng)劑TERN-101、THR-β激動(dòng)劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201，康哲藥業(yè)布局了A3R激動(dòng)劑CF102，眾生藥業(yè)布局了PPARα/β激動(dòng)劑ZSP0678等、TNF藥物ZSP1601。

       對于這些選手來(lái)說(shuō)，需要盡可能在各方面做的更好，才有可能勝出。

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       最大的不確定性

       不過(guò)，對于MASH市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，當前的焦點(diǎn)可能是GLP-1的表現。

       GLP-1類(lèi)藥物是直接競爭對手。在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會(huì )對現有選手帶來(lái)毀滅性打擊。此前，禮來(lái)公布的tirzepatide臨床數據過(guò)于驚艷，便對MASH領(lǐng)域的核心玩家造成股價(jià)打擊。

       但除此之外，還需要關(guān)注GLP-1類(lèi)藥物帶來(lái)的兩點(diǎn)潛在影響。

       其一，GLP-1類(lèi)藥物是否會(huì )影響MASH藥物的患者群體規模。

       目前，在MASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說(shuō)。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來(lái)了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。

       在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過(guò)氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

       簡(jiǎn)單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問(wèn)題的利器。尤其是在肥胖領(lǐng)域，GLP-1正以現象級的速度放量。這必然會(huì )導致，現在患者群體規模的縮小。

       其二，MASH藥物會(huì )不會(huì )成為GLP-1的“替補”。

       上文提及，肥胖等因素是誘發(fā)NASH的核心原因。因此，有部分學(xué)者認為，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度出發(fā)，應該是先減肥再治療。

       美國臨床和經(jīng)濟審查研究所（ICER）在評估resmetriom的成本效益時(shí)，就提出：

       與單獨改變生活方式相比，resmetirom對健康有凈益處，但建議付款人應首先考慮GLP-1治療減肥，然后再提供NASH特異性療法的承保。

       如果這一情形最終發(fā)生，并且影響所有只針對MASH的藥物預期。當然，ICER的綜述并不具約束力，只是一種潛在可能。但不管怎么說(shuō)，這依然給所有選手帶來(lái)了壓力。

       總的來(lái)看，雖然在分析師眼中，MASH藥物市場(chǎng)前景極為誘人。但最終，參與其中的藥企，誰(shuí)能分到大蛋糕，還有待時(shí)間觀(guān)察。