抗生素的研發(fā)面臨一個(gè)悖論：抗生素使用得越多，細菌變異得越快，藥物越容易失效。

       由于耐藥性問(wèn)題的日益嚴重，新型抗生素的研發(fā)迫在眉睫；但與此同時(shí)，同樣出于耐藥性的考慮，抗生素藥物的使用不斷被限制，90%的美國醫院建立了管理項目來(lái)限制抗生素的使用。

       這對于藥企來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)需求雖極其旺盛，但抗生素購買(mǎi)成本越來(lái)越低，研發(fā)成本高昂，即便成功上市，除非患者對已有抗生素產(chǎn)生耐藥性，否則新型抗生素也不會(huì )被使用，而且可能平均兩年左右就會(huì )出現耐藥性。

       這導致，抗生素研發(fā)成本回收周期十分漫長(cháng)，幾乎所有藥企對于研發(fā)新型抗生素均興趣乏乏，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭更是早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

       在生物科技領(lǐng)域，商業(yè)價(jià)值和創(chuàng )新往往是正相關(guān)的，創(chuàng )新總是意味著(zhù)巨大的商業(yè)價(jià)值。即使是“天坑”阿爾茨海默癥，埋葬了無(wú)數資金與藥企的淚水后，依舊有許多藥企愿意為之奮斗。

       但在抗生素領(lǐng)域，卻是相反的。

       整個(gè)市場(chǎng)幾近枯竭。根據醫藥魔方數據，2016年至今，全球范圍內獲批上市的抗細菌感染藥物創(chuàng )新藥只有5款，依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達霉素、螺旋霉素。

       作為對比，僅在2023年，FDA便批準了45種抗癌新藥。

       雖然藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定，但毫無(wú)疑問(wèn)，要與耐藥菌斗爭，我們需要不斷升級自己的武器庫，而這需要藥企投入更多。

       / 01 /

       “無(wú)聲的大流行病”

       人類(lèi)使用抗生素與細菌進(jìn)行斗爭已有接近一百年的時(shí)間。但隨著(zhù)抗生素長(cháng)期的不合理使用，其濫用和供應短缺問(wèn)題也引起了人們的關(guān)注。

       自抗生素商業(yè)化開(kāi)始，抗生素濫用的現象一直很普遍。有統計顯示，在初級保健層面，45%-66%的抗生素處方是不必要的；約50%的處方中，抗生素種類(lèi)、劑量或治療時(shí)間不合適。

       為了在抗生素大潮中生存下來(lái)，細菌進(jìn)化出耐藥性，成為“超級細菌”，甚至于少數細菌已經(jīng)進(jìn)化出將抗菌藥物泵出自身、破壞進(jìn)入內部的抗生素，以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

       由于耐藥性，抗生素藥物無(wú)效，細菌感染變得越來(lái)越難以治療。

       當前，全球的抗生素耐藥性已經(jīng)攀升到高危水平且仍在持續蔓延和惡化，《柳葉刀》上一篇《2019年全球細菌耐藥性負擔：系統分析》報告指出，2019年，有495萬(wàn)人死于抗生素失效。另?yè)佬l組織預測，到2050年抗生素耐藥性每年可能導致1000萬(wàn)人死亡，比癌癥引起的死亡人數還要多。

       因此，這也被稱(chēng)作“無(wú)聲的大流行病”。而早在1945年12月11日，青霉素的發(fā)現者弗萊明在諾貝爾獲獎演講中便警告道，細菌會(huì )對抗生素產(chǎn)生耐藥性，人們會(huì )因此而死亡。

       彼時(shí)，其他科學(xué)家和醫生并非沒(méi)有意識到細菌耐藥性進(jìn)化的問(wèn)題，但當時(shí)，人們對藥企和科學(xué)家研發(fā)新抗生素的能力十分樂(lè )觀(guān)，認為總有新的抗生素不斷被發(fā)現，即便細菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性，還有紅霉素、鏈霉素、氯霉素……

       然而，研究表明，抗生素有效時(shí)間在逐漸縮短，細菌已經(jīng)進(jìn)化出多種機制對抗抗生素。數據顯示，1930-1950年間抗生素產(chǎn)生耐藥性的平均時(shí)間為11年，1970-2000年抗生素耐藥性產(chǎn)生的平均時(shí)間已降至2-3年。

       不僅如此，耐藥性還會(huì )在不同菌株之間傳播。一旦一個(gè)菌株產(chǎn)生耐藥基因，這種基因會(huì )傳播給其他菌株，使原本不耐藥的菌類(lèi)也被傳染成具有耐藥性。當耐藥性普遍存在于多個(gè)菌類(lèi)時(shí)，抗生素的作用自然就會(huì )大大地被削弱。

       全球范圍內看，解決抗生素耐藥性的方案主要有兩種，一是開(kāi)發(fā)新的抗生素，取代現已失效的抗生素。二是更明智地使用現有抗生素，即抗生素的管理。90%的美國醫院建立了管理項目來(lái)限制抗生素的使用；國內也在早2012年，我國便下達了史上最嚴的限抗令《抗菌藥物臨床應用管理辦法》。

       但現實(shí)是，抗生素管理只能作為一種緩解措施，減慢抗生素耐藥性上升的步伐，無(wú)法解決抗生素的耐藥性。

       最根本的解決辦法仍是開(kāi)發(fā)新型抗生素。但面對如此巨大且迫切的市場(chǎng)需求，藥企卻興趣乏乏。

       / 02 /

       破碎的抗生素市場(chǎng)

       抗生素市場(chǎng)幾近枯竭。

       根據醫藥魔方數據庫，2016年至今，全球范圍內獲批上市的抗細菌感染藥物創(chuàng )新藥只有5款，依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達霉素、螺旋霉素。

       而僅僅在2023年，FDA便批準了45種抗癌新藥，這一數量是過(guò)去8年獲批的新抗生素的9倍。

       另外，2021年世衛組織的抗生素研發(fā)管線(xiàn)分析指出，全球在開(kāi)發(fā)新的、急需的抗生素以應對耐藥性感染方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。

       顯然，新型抗生素的研發(fā)數量和速度已無(wú)法滿(mǎn)足人們的需求。

       藥企層面，抗生素幾乎已經(jīng)成為了跨國大藥企的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

       這背后的核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永 久存在的問(wèn)題，這會(huì )導致兩個(gè)問(wèn)題：

       其一，開(kāi)發(fā)一種新的抗生素，需要10年甚至更長(cháng)時(shí)間，但新產(chǎn)品研發(fā)速度遠遠跟不上耐藥菌出現的速度。

       并且，大多數新藥在上市后的平均2-3年內會(huì )出現耐藥性，紅利期不會(huì )持續太長(cháng)時(shí)間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現困難重重，一款抗感染藥物的開(kāi)發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。

       這一點(diǎn)，與疫苗市場(chǎng)類(lèi)似。做疫苗，公認的投入大、風(fēng)險高、費時(shí)費力。有任何變數，都可能前功盡棄。

       正因此，在面對突發(fā)疫情的時(shí)候，疫苗企業(yè)的抉擇至關(guān)重要。這一點(diǎn)，新冠疫苗是最 好的詮釋。

       疫情前，疫苗市場(chǎng)四大龍頭葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞，合計占有全球疫苗市場(chǎng)90%以上的市場(chǎng)份額。

       但四巨頭中，輝瑞是最早下注新冠疫苗研發(fā)的，也只有它賺到了大錢(qián)。為何其他巨頭沒(méi)有第一時(shí)間研發(fā)新冠疫苗？

       原因非常簡(jiǎn)單，風(fēng)險太大了。當時(shí)，新冠疫情爆發(fā)不假，但疫情走向仍難以預測。很有可能出現像當年SARS一樣的情況：產(chǎn)品還未被研發(fā)出來(lái)，疫情就消散了，屆時(shí)研發(fā)費用只能打水漂。

       輝瑞和其它沖在疫苗研發(fā)最前線(xiàn)的藥企一樣，都是冒險者。

       但與抗生素冒險者不同的是，疫苗企業(yè)在為人類(lèi)防疫事業(yè)做出貢獻的同時(shí)，還有幾率獲得高額回報。而前者要面對的卻是一個(gè)“破碎”的抗生素市場(chǎng)。

       全球范圍內，抗感染藥物的使用都會(huì )受到更多限制，為了避免新藥過(guò)快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細菌感染的情況下才能使用，銷(xiāo)售受限。

       這也是另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題所在。新藥研發(fā)的高風(fēng)險、高投入和長(cháng)周期特點(diǎn)，尤其抗生素產(chǎn)品的投資回報局限性，研發(fā)成本回收周期十分漫長(cháng)，是限制這一領(lǐng)域創(chuàng )新的關(guān)鍵問(wèn)題。換言之，現有商業(yè)模式對于抗生素創(chuàng )新是不可持續的。

       / 03 /

       創(chuàng )新與商業(yè)價(jià)值的選擇

       新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險高、回報高的“三高”豪賭，吸引著(zhù)無(wú)數藥企前赴后繼。

       典型如阿爾茲海默癥、RSV疫苗的研發(fā)，無(wú)數藥企折戟，無(wú)數研發(fā)資金打水漂，但在足夠高的回報預期下，依然有藥企愿意在黑暗中堅持。

       因為，風(fēng)險雖巨大，但冒險依舊是值得的。

       反過(guò)來(lái)看抗生素的研發(fā)，卻是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險高、回報低的豪賭。在看不到回報的市場(chǎng)上，盡管耐藥性問(wèn)題日益嚴重，市場(chǎng)需求極其旺盛，但藥企卻沒(méi)有動(dòng)力研發(fā)新型抗生素。

       關(guān)于這一點(diǎn)，我們不能用道義去簡(jiǎn)單評判。畢竟，任何一家藥企都需要盈利，也只有這樣，才會(huì )反哺藥物研發(fā)，誕生更多患者亟需的治療藥物。

       更何況，在商業(yè)世界，不論有何種宏偉愿景，一家公司最基本的職責，始終是賺錢(qián)回報股東，尤其是對于上市公司。

       藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定，但圍繞著(zhù)破碎的抗生素市場(chǎng)，如何衡量創(chuàng )新與商業(yè)價(jià)值，如何重塑抗生素創(chuàng )新生態(tài)，顯然值得關(guān)注。

       正如美國，今日所擁有的極為發(fā)達的醫療環(huán)境，并不是一蹴而就的。

       一方面，這需要藥企長(cháng)年累月的研發(fā)投入。頭部大藥企在過(guò)去幾年，均投入了數百億美金的研發(fā)費用，僅默沙東一家，去年的研發(fā)費用就超過(guò)了300億美元；

       另一方面，這需要創(chuàng )新生態(tài)環(huán)境的支持。創(chuàng )新生態(tài)系統對創(chuàng )新藥行業(yè)的未來(lái)至關(guān)重要。當創(chuàng )新生態(tài)系統按預期運行，患者和整個(gè)醫療系統，將會(huì )受益于改變我們戰斗方式的新一代藥物來(lái)對抗疾病。

       而如果藥企面臨利潤空間越來(lái)越小的局面，那必然不利于藥企的發(fā)展。這意味著(zhù)，創(chuàng )新生態(tài)系統會(huì )受到損害。

       顯然，抗生素的創(chuàng )新生態(tài)已經(jīng)受到了損害。

       一個(gè)資金充足、回報適當的創(chuàng )新生態(tài)系統，對于促進(jìn)新型抗生物的研究和開(kāi)發(fā)，無(wú)疑是至關(guān)重要的。

       而過(guò)去幾年，全球各國家面對抗生素耐藥性挑戰，均通過(guò)提供大量的公共資金，廣泛補貼研究和臨床試驗，以及激勵措施，如市場(chǎng)準入獎勵、更快的許可、美國新抗生素的補充價(jià)格，以及英國國家醫療服務(wù)系統新的“Netflix模式”（即藥企開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的抗生素無(wú)論使用與否，都會(huì )得到一筆定期的固定費用），來(lái)推進(jìn)抗生素的研究，但見(jiàn)效甚微。

       市場(chǎng)正在期盼一種新的模式，來(lái)解決抗生素產(chǎn)品的創(chuàng )新驅動(dòng)問(wèn)題。因為這是一場(chǎng)持久戰，除了產(chǎn)品管線(xiàn)挑戰，更亟待尋找解決深層次商業(yè)模式問(wèn)題的解決方案。

       在這場(chǎng)持久戰中，開(kāi)發(fā)抗生素的生物制藥公司需要考慮什么？一個(gè)重要的考量是新型抗生素投放市場(chǎng)的運營(yíng)。每個(gè)單獨的市場(chǎng)都相對較小，但市場(chǎng)的總和很大。因此，重要的是要看地理寬度，而不是深度，以確保產(chǎn)品的商業(yè)可行性。

       也就是說(shuō)，不能只盯著(zhù)傳統藥物的核心市場(chǎng)美國，目前美國之外的市場(chǎng)對新型抗生素的需求極高，比美國高出一個(gè)數量級。因此，即使降價(jià)，公司也可能期望從銷(xiāo)售中獲得可觀(guān)的收入。

       除此之外，噬菌體、活體生物藥以及抗病毒項目，也被認為是可期待的解決方案。

       時(shí)至今日，并沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的機制和系統可以理想地解決抗生素耐藥性問(wèn)題，但當前正處于一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。