癌癥是全球最主要的死亡原因之一，因此，腫瘤新藥研發(fā)成為各大制藥企業(yè)必爭的戰略高地。
據藥智頭條統計，2023年有超過(guò)20個(gè)抗腫瘤藥（按通用名計）年銷(xiāo)售額超過(guò)20億美元，包括多種免疫療法、靶向療法以及ADC療法。
表1 2023年全球抗腫瘤藥銷(xiāo)售額TOP20
資料來(lái)源：各企業(yè)財報、藥智頭條整理
從藥物類(lèi)型來(lái)看，有11個(gè)小分子、7個(gè)單抗和2個(gè)ADC。
從靶點(diǎn)來(lái)看，小分子靶點(diǎn)較為分散，涉及BTK、EGFR、CDK4/6、AR、PARP、BCL2等；單抗和ADC的靶點(diǎn)較為集中，有4個(gè)靶向PD-1/PD-L1，3個(gè)靶向HER2，1個(gè)CTLA4單抗和1個(gè)CD38單抗。
從企業(yè)來(lái)看，阿斯利康上榜產(chǎn)品最多，有5個(gè)之多，包括2個(gè)自研產(chǎn)品TAGRISSO和IMFINZI，收購Acerta Pharma獲得的CALQUENCE，與默沙東和合作的LYNPARZA，以及與第一三共合作的ENHERTU。BMS有4個(gè)品種上榜，包括兩個(gè)腫瘤免疫單抗OPDIVO、YERVOY，2個(gè)免疫調節劑REVLIMID、POMALYST/IMNOVID。羅氏也有3個(gè)品種上榜，PERJETA(帕捷特)、TECENTRIQ(泰圣奇)和KADCYLA(赫賽萊)，但昔日的三大王牌生物制劑——赫賽汀、安維汀和美羅華每款銷(xiāo)售額已下滑至15億美元左右，無(wú)緣榜單。
PD-1霸榜前二，免疫治療勢頭正勁
免疫治療通過(guò)激活自身免疫系統對腫瘤的免疫反應，殺死腫瘤，免疫治療的出現給腫瘤患者帶來(lái)了希望，堪稱(chēng)癌癥治療的第三次革命。
2014年，BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，O藥）和默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，K藥）先后在日本、美國獲批上市，開(kāi)啟了腫瘤免疫療法的全新時(shí)代。
2023年，K藥和O藥分別成為全球銷(xiāo)售額排名 第一和第二的抗腫瘤藥。K藥2023全年銷(xiāo)售額250億美元，成功登頂“藥王”寶座。而且K藥在2023年同比增速19%，預計未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間K藥都將是腫瘤領(lǐng)域最暢銷(xiāo)的品種。
另一款PD-1單抗O藥銷(xiāo)售額也在2023年成功突破百億美元，結合BMS和Ono公司的財報，2023年O藥銷(xiāo)售額約為100.3億美元。
兩款PD-L1單抗也表現不俗。羅氏的TECENTRIQ（atezolizumab，T藥）2023年銷(xiāo)售額37.66億瑞士法郎。阿斯利康的IMFINZI（durvalumab，I藥）2023年銷(xiāo)售額42.37億美元，是4大PD-1/L1中銷(xiāo)售額最少的一個(gè)，但其增速最高，達52%，主要功于IMFINZI在早期非小細胞肺癌領(lǐng)域的廣泛使用，以及與CTLA-4單抗tremelimumab組成的雙免疫療法更是促進(jìn)了新一輪的增長(cháng)。
此外，作為美國FDA批準的首 個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑YERVOY（CTLA-4單抗，Ipilimumab，伊匹木單抗）在經(jīng)歷了單藥臨床應用受限后，與PD-1單抗聯(lián)用取得了不錯成績(jì)。2023年Yervoy營(yíng)收22.38億美元，同比增長(cháng)5%。
此外，近幾年興起的CAR-T、TIL療法等免疫細胞療法在腫瘤治療中發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的治療作用，但目前銷(xiāo)售額還遠不及單抗類(lèi)藥物。銷(xiāo)售額最高的是來(lái)自吉利德的Yescarta，2023年銷(xiāo)售額14.98億美元，同比增長(cháng)29%。
ADC市場(chǎng)格局生變，ENHERTU不負眾望
早在2000年，FDA批準就批準了首 個(gè)ADC藥物Mylotarg，然而直到2019年底才誕生了首 個(gè)全球關(guān)注的明星ADC——ENHERTU。在2022年ASCO年會(huì )上，ENHERTU治療HER2低表達乳腺癌的3期臨床結果公布，贏(yíng)得滿(mǎn)堂喝彩，ENHERTU打破了HER2陽(yáng)性和陰性二分法，開(kāi)創(chuàng )了乳腺癌治療新時(shí)代，也引領(lǐng)了全球ADC研發(fā)熱潮。
ENHERTU（DS-8201，德曲妥珠單抗），是第一三共與阿斯利康合作的一款靶向HER2的ADC，采用第一三共獨有的DXd-ADC技術(shù)設計，由一種HER2單克隆抗體通過(guò)可裂解四肽連接子與若干拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（依喜替康衍生物，DXd）連接組成。ENHERTU于2019年首次獲批用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。此后又獲批了HER2低表達乳腺癌、HER2突變陽(yáng)性NSCLC、HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌。
根據阿斯利康2023財報，ENHERTU在2023年全球收入25.66億美元，較2022年翻了一倍。
另一款上榜的ADC藥物是來(lái)自羅氏的Kadcyla(恩美曲妥珠單抗，T-DM1)，這是一款第二代HER2 ADC，在過(guò)去幾年曾是最暢銷(xiāo)的ADC藥物，但在與DS-8201頭對頭臨床試驗失敗的陰影下，Kadcyla增長(cháng)幾乎停滯，2023年銷(xiāo)售額19.66億瑞士法郎，同比增長(cháng)4%。
小結
與PD-1/PD-L1的繁榮和ADC的高歌猛進(jìn)相比，小分子抗腫瘤藥略顯落寞。在抗腫瘤藥銷(xiāo)售額TOP20榜單上排名前三的都是生物藥，盡管伊布替尼和來(lái)那度胺兩個(gè)小分子藥物仍位列前五，但其銷(xiāo)售額呈現出明顯的下降趨勢。一方面受限于眾多不可成藥靶點(diǎn)，小分子藥物研發(fā)進(jìn)程遇到了瓶頸；另一方面相較于生物藥小分子藥可能價(jià)格更低，因此很難誕生百億美元級別的品種。
但也有不少表現亮眼的品種，例如阿斯利康的TAGRISSO（奧希替尼）憑借其于EGFR突變NSCLC二線(xiàn)治療、一線(xiàn)治療以及術(shù)后輔助治療的層層遞進(jìn)，業(yè)績(jì)一路保持穩健增長(cháng)，2023年增長(cháng)至57.99億美元（+7%）；禮來(lái)的CKD4/6抑制劑VERZENIO（阿貝西利）在拿下乳腺癌輔助治療適應癥后，銷(xiāo)售額大增，2023年營(yíng)收38.63億美元，同比增長(cháng)56%。
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